医学学术期刊对临床研究文稿的伦理审查要求与思考----基于医院伦理委员会视角*

张卓然,李小莹,李晓玲,王香平,岳小林

(首都医科大学宣武医院，北京 100053)

国家鼓励医学科学技术创新，支持促进医学科技成果的转化和应用。涉及人的临床试验/研究有助于生物医学的发展，但须以科学研究基础为前提，以遵守医学伦理规范为条件。在保障受试者安全及合法权益的框架下，伦理委员会起着协助临床试验/研究规范实施的支撑作用。涉及人的临床研究成果早期往往以论文或研究报告形式展现，成果报告的形成和发布同样也需要符合伦理要求。世界医学大会2013年修订的《赫尔辛基宣言》指出作者、申办者、编辑和出版者对于研究成果的出版和发布都有伦理义务，不遵守宣言原则、不符合伦理要求的研究报告和研究结果不应被接受发表[1]。作为生物及临床医学研究成果发表的重要载体，学术期刊除了传统意义上审核所投稿件的学术质量、统计学运用、文字表述等内容外，近年来在稿件受理、初审和修稿等阶段愈发关注事先的伦理审查[2]及审查凭证。学术期刊的伦理审查主要涉及两部分：一是稿约或投稿系统中明确要求作者说明临床科研活动伦理审查事项，二是期刊建议作者关注或补充的伦理要求(如作者署名、利益冲突、学术不端等有关出版伦理问题)[3]。前者往往是学术期刊和伦理委员会工作的交集，也是本文拟从伦理委员会视角着重讨论的关键。本文将从伦理委员会了解到的学术期刊对投稿的临床研究论文或报告的伦理审查要求、原则，结合伦理委员会受理处理的作者伦理诉求、审查现状和实践案例，提出针对学术期刊、临床研究作者和伦理委员会的基本建议，为进一步规范我国临床研究论文或报告发表的合规性提供解决思路。

在日常工作中，伦理委员会办公室常会接收到作者对临床研究论文或报告投稿的伦理咨询，接触到学术期刊审查投稿论文或报告的伦理要求和原则。国外的学术期刊很早就开展了对投稿论文及研究报告的伦理审查，距今已积累了较多成熟经验[4]。1978年国际医学期刊编辑委员会(International Committee of Medical Journal Editors，ICMJE)发表《生物医学期刊投稿的统一要求》(Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals)(以下简称《要求》)提出针对出版商、期刊编辑及文章作者(研究者)等的伦理约束。《要求》经多次修订，更名为《学术研究实施与报告和医学期刊编辑与发表的推荐规范》(Recommendations for the Conduct， Reporting，Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals)(以下简称《ICMJE 推荐规范》)，并从利益冲突申报、受试者保护、临床试验注册、临床试验数据共享等方面细化出对投稿作者的伦理审查要求[5]。我国学术期刊对投递的临床研究论文或报告文稿的伦理审查较国外起步晚，尚无统一的审查规范，但审查意识日渐增强。如2005年中华医学会要求其各系列杂志在投稿须知中增加医学研究伦理要求[6]。从2016年施行《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》要求“在学术期刊发表涉及人的生物医学研究成果的项目研究者，应当出具该研究项目经过伦理审查批准的证明文件”[7]，到2019年颁布《中华人民共和国基本医疗卫生与健康促进法》规定“开展药物、医疗器械临床试验和其他医学研究应当遵守医学伦理规范，依法通过伦理审查，取得知情同意”[8]，均体现我国对涉及人的生物医学研究把受试者权益保护凌驾于科学探索之上的思想认识，同时明确了临床试验/研究成果的形成和发表也应以对人的保护为先。目前国内学术期刊在稿约中主要要求作者提供伦理委员会审查相关信息和资料，比如说明涉及人的研究是否提交伦理委员会进行审查、伦理审查是否获批，论文中明确本研究是否已获得受试者的知情同意等[9]。

由此，伦理委员会小结出学术期刊审查投稿论文的伦理要求和原则主要包括：①以受试者安全和权益为先，即考虑到临床研究带给受试者及社会的益处和风险，风险受益比是否合理。这也是学术期刊进行伦理审查的首要原则。②以研究科学性为基准，即研究设计、实施、指标评估等全过程是否符合普遍认可的科学原理，是否符合伦理学要求，是否得到伦理委员会和相关部门的审查与监管。特别是设置盲法对照或安慰剂对照的干预性研究，还需考虑对照措施的选择是否符合相关伦理准则，是否会因选择不当造成对受试者的伤害以及伤害程度有多大。③以尊重受试者知情同意为根本，即研究是否充分尊重和保障受试者参与研究的自主决定权，是否明确获得受试者本人或监护人知情同意的方式、过程和范围。④关注受试者隐私保护，即研究是否对可识别的受试者身份信息采取保护措施，因研究需要是否在获得受试者本人或监护人知情同意的前提下保留可辨认的身份描述等[10]。上述要求和原则在一定意义上同伦理委员会的审查价值和理念不谋而合。

作者常在(拟)投稿阶段向伦理委员会提出协助解决学术期刊伦理审批要求的请求或相关咨询。伦理委员会在实践中常面临：①作者对学术期刊伦理审查要求合理性的困惑咨询；
②作者为投稿论文所属的临床研究申请伦理审查这两种情况。

2.1 作者对学术期刊伦理审查要求合理性的困惑咨询

国际上《ICMJE推荐规范》《出版伦理委员会标准》《世界医学编辑协会标准》和《科学编辑委员会标准》等相对系统的期刊伦理审查准则与标准，指导着国外学术期刊在稿约或投稿系统中对临床研究伦理审查的要求逐步细化明确，而我国的大部分学术期刊要求相对泛化，细化程度不足。吴艳妮等[11]对10种国外和10种国内Top生物医学期刊稿约中的伦理审核要求进行分析，结果显示9篇国外期刊除了要求稿件中写明论文所属的临床研究伦理审批情况、审批机构名称和审批编号外，还需说明该研究的研究对象知情同意情况(知情同意书以附件形式上传)，同时还规定伦理审批情况在稿件中阐述的位置。而国内的10种期刊基本停留在论文仅回答其所属的临床研究是否经过“伦理审批”、是否存在“知情同意”层面。仅1种期刊在稿约内注明了临床试验类稿件需写明伦理审批及研究对象知情同意的情况。因此，作者在投稿国外学术期刊时通常会遵照国际标准，提前和伦理委员会沟通，做好涉及人的生物医学研究伦理审查的准备；
但在投稿国内学术期刊时，由于期刊对论文所属的临床研究伦理审查要求笼统，多数采用“伦理审查一刀切”的方式，极少有根据不同研究类型规定针对性要求的[12]，作者会经常不解地询问伦理委员会：期刊的某些伦理审查要求是何意、是否合理及如何解决。笔者总结工作中遇到的这类困惑主要集中在：①论文所属的何种临床研究须经过伦理委员会的审查(如个案报道是否需要)；
②论文所属的何种临床研究需要事先征得研究对象的知情同意、何种情形下能豁免知情同意；
③临床研究注册等方面问题。

2.2 作者为投稿论文所属的临床研究申请伦理审查的现状

作者在大体了解期刊的伦理审查要求后，就着手向伦理委员会申请临床研究的伦理审查。此时的伦理委员会又将面对两种情形，第一种是研究者在投稿前就已将论文所属的临床研究申请了伦理审查，第二种是临床研究活动实施前未事先申请伦理审查，作者在投稿后申请伦理审查或申请出具论文的伦理证明。

2.2.1 投稿前申请的临床研究伦理审查常见问题

作者为投稿论文所属的临床研究向伦理委员会递交伦理初始审查申请。伦理委员会在受理申请时发现，作者在研究类型判断、研究风险识别、研究受益理解和知情同意适用等方面常犯一些“共性”问题。这些“共性”问题的发生，也是作者未能真正意义上理解期刊伦理审查要求的反映。笔者结合实践案例，剖析 “共性”问题，厘清解决关键，既能为作者合规通过论文所属研究的伦理审查省时节力，也能从源头上促使论文达到学术期刊伦理审查标准。

①研究类型上混淆“干预性研究”和“观察性研究”。

案例：为了验证基于某项多延迟无创影像技术的脑血流灌注功能定量评估系统对急性卒中患者脑卒中缺血程度评估的准确性、优化急性卒中绿色通道中的影像学评估流程、制定超时间窗急性前循环缺血性卒中患者的精准影像学评估方法及流程，研究者在患者就诊行常规影像学检查(磁共振弥散加权成像、头颈部CT血管造影)时，额外增加了基于该多延迟影像技术的检查序列，便于收集、比较同常规影像技术检查结果的差异。研究者认为在本研究中患者就诊做的影像学检查属于常规医疗范畴，新增的检查序列对患者的影响可忽略不计，因此以“观察性研究”申请伦理初始审查并建议伦理委员会以简易审查程序处理。伦理委员会以研究类型判断有误驳回研究者申请，建议修改项目材料。

临床研究类型的判断是根据研究有无设计干预因素确定，可分为干预性研究、观察性研究两类。干预性研究是研究者基于研究目的主动施加某种干预措施(即研究性干预措施)，按照重复、对照、随机化原则控制非干预措施影响的同时总结研究性干预措施的效果。观察性研究则是真实观察如实记录影响研究对象的客观存在因素，描述和客观分析观察结果。换言之，观察性研究不需对研究对象施加研究性任何干预措施，也不会使研究对象承担超出常规诊疗或疾病防控需要的额外健康(疾病)风险或经济负担的[13]。案例中的患者(研究对象)接受基于某项多延迟影像技术的检查序列检查，实际上是研究者出于研究目的对患者施加的研究性干预措施，不属于患者常规诊疗范畴，因而研究者想当然认为观察性研究并不合适。研究对象若因参加观察性研究接受超出常规诊疗或疾病防控需要的额外检查、检验、诊断等措施，可能造成的风险超出最小风险的，此类观察性研究也应参照干预性研究管理[14]。

②研究风险识别上未能区分诊疗风险和研究风险。

案例：在一项探析癫痫脑手术对患者记忆影响的临床研究中，研究者通过评估量表拟对符合入组标准的进行过脑手术治疗的癫痫患者进行记忆测试，评价术后患者认知和记忆功能的变化。在提供给患者的研究用知情同意书中，研究者将脑手术可能的并发症(如昏迷、肢体活动障碍)等作为研究风险告知患者。伦理委员会建议研究者在知情同意书中增加受试者因参加本研究可能遭受的预期风险与不便、研究者对此拟采取的应急措施及能使研究风险最小化的措施等内容。

科学研究活动中的风险是一种对受试者的潜在伤害。参加临床研究的受试者会面临疾病常规诊疗风险和研究风险。从科研角度看，研究风险需要研究者和伦理委员会重点关注，也是伦理审查要素之一。研究风险通常包括生理方面的身体伤害、不适，心理方面的情感折磨、压力，社会方面的歧视压力，以及经济方面的损失花费。而研究者往往会混淆诊疗风险和研究风险。常规诊疗风险是患者即使不参加临床研究也会承担的风险和不便。研究风险或是研究行为(研究干预措施和研究程序)带来的风险，比如试验用药、研究必需的侵入性检查等；
或是研究本身存在风险，比如随机化设计中参加随机分配治疗的受试者面临不能接受最终被证明更为有效治疗的风险、安慰剂对照设计中安慰剂组的受试者面临不治疗或延迟有效治疗的风险[15]。案例中的脑手术是癫痫患者的常规医疗措施，不属于研究干预，因此脑手术可能的并发症属于常规诊疗风险，而使用评估量表对患者进行记忆测试时带来的风险才是本项目真正的研究风险。

③研究受益的误区或误导。

研究受益上研究者易误将“免费提供研究干预”“激励或报答受试者的补偿”作为受益。

案例：某项使用腹腔镜辅助手术治疗低位直肠癌新技术应用的临床研究，研究者告知受试者参加研究可能的受益包括在今后的直肠癌治疗、康复过程中，获得更加完善的诊疗措施(免费的生活质量评估和性功能评估，术后三次免费的膀胱功能评估和肛管直肠功能评估)；
接受定期的术后随访和健康状况监测；
获得及时、全面的术后病情咨询和监测；
获得有关低位直肠癌的新知识和新研究进展；
获赠小礼品一份。

研究受益主要包括受试者的受益、科学和社会的受益。其中，受试者的受益是指研究本身对受试者具有诊疗、预防或功能康复的直接益处。本案例中术后三次的膀胱功能、肛管直肠功能检查与评估是为该技术临床应用研究获得相关干预措施效果评估所必需的，对参研受试者赠予的礼品也是对受试者因参加研究遭受风险的补偿，这些都是申办者或研究者应尽的责任和义务，即使免费也不能算作研究受益。免费提供临床研究所需干预或相关检测，作为激励或报答向受试者支付报酬或其他形式的补偿(如补偿交通费)，都在“研究受益”范围之外。临床研究中受试者的安全和福祉优先于研究对科学进步和社会的获益[16]。

④知情同意适用上认为回顾性研究不用申请伦理审查或申请豁免知情同意。

一提到回顾性研究，多数研究者认为因不对研究对象干预可不需申请项目的伦理审查或申请免除对受试者的知情同意。《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》规定“采用流行病学、社会学、心理学等方法收集、记录、使用、报告或者储存有关人的样本、医疗记录、行为等科学研究资料的活动”应经伦理委员会审查[7]。研究者在没有获得受试者本人或其法定代理人知情同意的情况下，除非已获得伦理委员会的明确批准，否则不得开展涉及人的临床研究。然而在三个条件同时满足时也有知情同意的例外(含研究涉及可识别数据或标本的)，譬如确信不免除知情同意研究就不可能或不可行，研究具有重要的社会价值，研究带给受试者个人或其所在群体的风险不大于最小风险[17]。实践中，伦理委员会对于利用既往临床诊疗活动中获得的患者医疗健康信息资料和生物样本的临床研究，在审查确认符合以下全部条件时伦理委员会是可以同意豁免知情同意的：符合《赫尔辛基宣言》要求，研究目的明确，且此项研究十分重要，研究对受试者的风险不大于最小风险，免除知情同意不会对受试者的权益、健康和安全产生不利的影响，受试者的隐私和个人身份信息得到保护，若规定需获取知情同意，研究将无法进行(患者有权知道其健康信息或生物样本可能用于研究，除非研究者确实已无法识别/获得受试者的联系信息，或受试者个人信息已在履行知情同意的情况下成为公共资源。而发生知情告知后患者可能拒绝或不同意参加研究的情形，不作为研究无法进行、申请免除知情同意的正当理由)，只要有可能，应在研究后的适当时候向受试者提供适当的有关信息[15]。申请豁免知情同意的研究者需要向伦理委员会解释没有获得受试者知情同意的原因、在没有获得受试者知情同意情况下的研究仍是符合伦理原则的缘由。

2.2.2 投稿后申请伦理审查的难题

作者在投稿后的伦理审查申请往往是就未经伦理委员会审查就开展的临床研究或应投稿期刊硬性要求出具伦理审查证明的事后补救，也是迫使伦理委员会陷入被动管理僵局的症结所在[18]。研究者为其拟开展的临床研究合规申请伦理审查的意义，不仅仅在于保障医疗和公共卫生安全、促进医学科学发展，更重要的是通过临床研究的规范管理保护受试者、保护研究所属医疗卫生机构和研究者个人的安全和合法权益，同时也是确保研究成果符合伦理准则和行为规范的基础。伦理委员会审查职能的履行是引导临床研究者的行为规范，维护受试者合法权益及社会公正。伦理审查根据法律法规要求，其程序是在研究活动开始前。研究成果论文或研究报告要求提供相应伦理审查凭证，是程序公正问题，并非投稿后应付式补办伦理审查证明，许多研究者及伦理委员会对此存在一定误区。伦理委员会不是形式上“走过场”，伦理审查不是行政审批更不是“橡皮图章”。遵守医学伦理规范，依法通过伦理审查，是开展临床研究的必要条件[8]。伦理委员会有权拒绝“事后补审查”或“事后要求补伦理审查决定”的违规行为。

3.1 国内学术期刊将投稿论文所属临床研究的伦理审查要求具体化

首先，明确需要伦理委员会审查的临床研究，并非取决于该研究的类型(干预性研究或观察性研究)、研究设计的繁简程度(采用随机盲法对照或采集/利用数据标本)及研究目的(产品注册上市或研究成果发表/案例报道)。凡涉及人的生命科学和医学研究活动均应接受伦理委员会审查，包括对人的生殖、生长、发育、衰老的研究活动；
对人的生理、心理行为、病理现象、疾病病因和发病机制，疾病预防、诊断、治疗和康复的研究活动；
在人体上进行医学新技术或药械新产品的临床试验活动；
收集、记录、使用、报告或储存有关人的生物样本、医疗记录、行为等科学研究资料的活动；
其次，确立以尊重受试者参加临床研究自主意愿进行书面知情告知为先的原则，同时接受现行法律法规框架内的特殊条件下可获得受试者口头知情同意、豁免知情同意或豁免知情同意书签字等临床研究情形。这些情形需获得伦理委员会审批外，实施过程中应获取相应记录或人证视频等凭证。对于知情同意可能影响受试者作答及研究结果准确性的心理学研究，期刊也应接受获取受试者知情同意的时间在研究完成后[7]。关于药械产品临床注册研究，除遵循现行我国法律法规要求的“经伦理委员会批准的研究项目于实施前在医学研究登记备案信息系统登记”[7]规定外，可适当参考国际上ICMJE规范等做法，促使作者有的放矢便于实施。

3.2 研究者将伦理先行内化于心、依法依规研究实化于行

研究者对临床研究项目事后补救伦理审查或补救投稿论文伦理审查证明的行为，归根结底是其伦理意识薄弱、伦理审查认知和了解程度不足[19]。研究者肩负实施临床研究、对研究质量及受试者权益安全负责之重任，也是确保临床研究科学和伦理规范的直接责任人，更有必要自觉遵守和践行事先的伦理审查及履行相应责任，增强“开展临床研究前应通过科学性审查和伦理审查”意识，摒弃“伦理审查阻碍科学进步”偏见，主动学习科技伦理知识，积极加强同伦理委员会的沟通。就申请伦理审查过程中常踏入的“误区”严谨审慎，积极采取措施尽量避免，比如在研究类型上厘清干预性研究和观察性研究；
结合循证医学专家意见科学设计研究方案，适宜选择研究对照；
准确判定并充分评估研究风险，以及对受试者个体的可预见风险和负担；
明确研究对受试者、科学和社会的预期受益，是否存在对受试者个体直接诊疗或预防疾病的受益；
权衡研究风险相对于研究受益(特别是受试者个体)的合理性；
熟悉实施知情同意及其例外情形的适用，以及强化受试者隐私和隐私保密观念等。研究者严格按照伦理审查批准的范围开展临床研究，对研究实施全过程及研究成果依法依规地进行伦理管理[20]，也是对研究成果论文遵守医学伦理价值准则和行为规范的有力保障。

3.3 伦理委员会发挥正向引导和服务作用，协同临床研究管理部门做好研究监管

加大对临床研究及其成果论文伦理要求的相关引导、监管和服务，是伦理委员会尤其是伦理委员会办公室人员的本职。伦理委员会既是“守门人”，也是“看护人”“把关人”，伦理委员会办公室人员必须承担起相应责任、履行好相应的义务。这就要求，一方面伦理委员会发挥正向引导和服务作用，开展面向临床研究人员、申办者的伦理宣传，推动提升他们的伦理意识，理性对待伦理问题。①通过增加交流讲座、普及伦理知识、提炼针对性疑惑解答、细化培训内容，进一步提升研究者开展负责任的研究意识，不断增强其研究伦理水平和能力。笔者所在医院自2016年起已连续开展有关临床研究伦理审查申请指导及流程介绍、伦理政策法规宣讲、院内伦理审查申报问题及注意事项等继续教育系列培训，经统计，作者在投稿后提请的伦理审查申请诉求已基本消失(2016年22例，2021年0例)，研究者于临床研究开展前主动申请伦理审查的项目数由2016年的29项增至2021年的216项，伦理初始审查的修改率由90.1%降至70.83%。②身处融媒体时代，了解掌握新媒体传播技术和手段，伦理委员会可以通过微信群、微信公众号等发布可能存在伦理认知差异、可能带来伦理挑战的临床研究活动的问题剖析与伦理解决对策，引导研究者科学对待，逐渐提高研究伦理素养。积极搭建伦理委员会的沟通交流平台和接诉即办渠道，及时准确获悉和解答研究者需求和困惑，切实做好伦理委员会对研究者的服务；
另一方面，伦理委员会要协同临床研究管理部门做好研究项目的监管，从源头做好把控，防患于未然，对违背伦理原则和伦理要求的研究者行为坚持“底线思维”，做到事前引导、事中服务、事后监管，将伦理理念贯穿临床研究活动全过程，在保障临床研究与研究伦理协调发展、良性互动、实现负责任科技创新的同时，增强研究者开展研究的获得感、幸福感、安全感和使命感。比如，医院临床研究管理部门在下拨研究经费前，要求研究者并确认该项目已获得伦理审查批件[19]；
临床研究管理部门在统计研究者拟投稿的临床研究论文前核实，论文所属项目是否已按照医院规定及时申请并通过了伦理审查，以判定该研究成果发表的有效性。

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