基于网络药理学和分子对接探讨湖南省“儿童预防方”防治新型冠状病毒肺炎的作用机制
彭丽琪,姚昆鹏,蔡虎志,唐燕萍,刘越美,陈青扬,陈新宇
(1.湖南中医药大学第一附属医院,湖南 长沙 410007;
2.湖南中医药大学,湖南 长沙 410208)
迄今为止,由新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)引发的新型冠状病毒肺炎(简称新冠肺炎)已成为全球范围内的疫情大流行,世界卫生组织宣布新冠肺炎疫情为“国际关注的突发公共卫生事件”。截至2021年3月,全球已有超过1.2亿人感染SARS-CoV-2,共计270万余人死于新冠肺炎[1],对人类生命健康构成巨大威胁。SARS-CoV-2具有人群易感性,主要经呼吸道飞沫和密切接触传播。机体感染SARS-CoV-2后表现为发热、干咳等,重症病情进展迅速,甚至引发器官组织的急性损伤、变性及坏死,预后极差。
为充分发挥湖湘中医药在疫情防控中的作用,湖南省中医药管理局组织国医大师熊继柏、新冠肺炎疫情防控省级中医医疗救治专家组组长陈新宇等专家,结合湖南省地域及气候特点,研究制定了“成人预防方”和“儿童预防方”。目前,预防方已在全省机关、企事业单位、学校等范围内得到全面推广,用于抗疫前线和隔离、密切接触人群的疾病预防,发挥出良好的防治效果。《湖南省新冠肺炎疫情防控中医药诊疗方案(2021年第二版)》的“儿童预防方”由黄芪、苏叶、白术、防风、甘草、芦根、薏苡仁和连翘组成,具有益气固表、祛湿却病、运脾开胃的功效,能提升人体正气,增强御邪抗病能力。本研究旨在通过网络药理学方法预测“儿童预防方”防治COVID-19的活性成分、关键靶点,分析其潜在作用机制,为今后疫情防控和新药研发提供基础。
1.1 筛选药物和COVID-19疾病靶点通过检索TCMSP(https://old.tcmsp-e.com/tcmsp.php)、BATMAN-TCM(http://bionet.ncpsb.org.cn/batman-tcm/index.php)和ETCM(http://www.tcmip.cn/ETCM/index.php/Home/Index/)数据库,依据“OB≥30%,DL≥0.18”和“Score cutoff≥20、AdjustedP-value<0.05”的筛选条件,搜索活性成分及其药物靶点。利用Universal Protein Resource(https://www.uniprot.org/)将靶点名称校正为“Gene Symbol”,剔除无对应基因名和非人源靶点。利用GeneCards(https://www.genecards.org/)、OMIM(https://omim.org/)、DrugBank(https://www.drugbank.com/)、TTD(http://db.idrblab.net/ttd/)和PharmGkb(https://www.pharmgkb.org/)数据库,以“COVID-19”为关键词,检索COVID-19疾病靶点。
1.2 构建“药物-活性成分-靶点”拓扑网络将药物靶点和疾病基因导入Venny 2.1.0(https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/index.html)中映射,二者交集靶点即为防治COVID-19的潜在作用靶点。利用R语言编辑脚本文件,安装并运行Bioconductor数据工具(http://www.bioconductor.org/),将共有基因“Symbol”转化为“Entrez ID”。通过Cytoscape 3.8.2构建“药物-活性成分-靶点”可视化网络。
1.3 构建交集靶点蛋白互作网络将交集靶点批量导入STRING(https://cn.string-db.org/)数据库中。选择物种为“Homo sapiens”,设置“minimum required interaction score>0.90”,得到交集靶点蛋白互作网络。调整网络中的节点位置,使其排列紧凑且有序,以便观察各节点的互作关系。
1.4 构建核心靶点网络将交集靶点蛋白设置节点属性,批量导入Cytoscape软件中,利用“CytoNCA”插件分析PPI网络中的核心靶点。利用Excle中位数公式,计算出各节点BC、CC、DC、EC、LAC、NC的中位值。根据中位值大小筛选出每项均大于中位值的靶点。构建“儿童预防方”防治COVID-19核心靶点网络图,导出核心靶点的拓扑参数。
1.5 GO功能和KEGG通路分析利用R语言软件编辑脚本文件,设置过滤条件“P值<0.05”。从Bioconductor数据工具中查找“BioManager”、“DOSE”、“clusterProfiler”、“enrichplot”和“pathview”引用包对应安装命令,运行脚本进行安装。进行GO功能、KEGG通路分析,搜索“Description”与COVID-19相关的信号通路,绘制通路示意图。
1.6 分子对接选取核心靶点网络和“药物-活性成分-靶点”拓扑网络中的共有基因。结合“药物-活性成分-作用靶点”拓扑网络中Degree值排名,得到排名前6的小分子配体。利用PubChem(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)查找小分子配体的2D结构,将小分子配体2D结构在ChemBio3D Ultra 16.0软件中转化为3D结构,进行“最小自由能”优化。通过UniProt搜索靶点基因“Entry”,将“Entry”复制到PDB(https://www.pdbus.org/)数据库,查找靶点基因的三维结构。使用PyMOL对蛋白受体进行去水、去小分子配体等。利用AutoDock Tool对蛋白受体进行加氢。在二维结构下绘制活性口袋。通过AutoDock Vina、PyMOL软件对分子对接结果进行可视化处理。
2.1 药物及COVID-19疾病靶点筛选通过TCMSP、BATMAN-TCM、ETCM数据库筛选出418种有效活性成分。利用UniProt将靶点标准化,选取与人相关的靶点,得到1 715个药物靶点。活性成分与其靶点数量关系,见Fig 1。通过GeneCards、OMIM、DrugBank、TTD和PharmGkb数据库联合筛选疾病靶点,剔除重复值,得到1 289个疾病靶点。通过Venny 2.1.0将药物靶点与疾病基因取交集,得到266个靶点,占并集靶点的0.97,见Fig 2。
Fig 1 Distribution of active ingredients and corresponding targets
Fig 2 Venn diagram of intersection targets
2.2 “药物-成分-靶点”网络构建将药物及其活性成分、交集靶点赋予各自属性,通过Cytoscape 3.8.2构建“药物-成分-靶点”网络,见Fig 3。粉红色圆形图标代表活性成分,淡黄色菱形图标代表交集靶点,淡绿色圆形图标代表药物。经“Analyse Network”功能计算得出,网络图共有609个节点和2 741条边,平均邻数为8.985,网络直径为8,网络半径为5,特征路径长度为3.254。
2.3 蛋白互作网络分析将交集靶点导入STRING数据库,选用Multiple proteins工具,将Organism定义为“Homo sapiens”,绘制蛋白相互作用网络,见Fig 4,5。PPI网络有248个节点和1 134条边,校正后P值<1.0e-16,平均节点度为9.15,平均局部集聚系数为0.363。通过MCODE插件提取关键蛋白模块进行描述分析,得到4组核心模块,见Fig 6。
Fig 3 “Drug-component-target”network
Fig 4 Protein interaction network
Fig 5 PPI network of intersection targets
Fig 6 Core modules for COVID-19 prevention and treatment
2.4 核心靶点预测通过CytoNCA插件分析PPI网络的核心靶点。第一轮得到64个核心靶点,第二轮得到25个核心靶点,第三轮得到9个核心靶点(Fig 7~9),即AKT1、JUN、STAT3、IL2、NR3C1、RELA、MAPK1、MAPK3和MAPK14。核心靶点的拓扑信息见Tab 1。
2.5 生物功能通路分析生物功能通路分析得到3 373条GO富集条目和202条KEGG信号通路(P<0.05)。GO功能富集结果包括生物过程(biological processes,BP)3 030个、细胞组成(cell composition,CC)118个、分子功能(molecular function,MF)225个。选取GO功能富集每组P值排名前10的条目绘制条形图和气泡图,见Fig 10,11。由图可知,BP主要与抗氧化反应、凋亡信号通路的调控、活性氧代谢过程、对脂多糖的反应、对细菌起源分子的反应、正向调节细胞因子的产生等有关。CC主要与囊腔、膜筏、膜微区、胞质囊腔、分泌颗粒内腔、孔复合体等相关。MF主要与细胞因子受体结合、细胞因子活性、受体配体活动、信号受体激活物的活性、泛素样蛋白连接酶的结合、蛋白酶绑定等相关。
选择KEGG通路分析P-value值排名前30的信号通路绘制条形图和气泡图,见Fig 12,13。由图可知,靶点主要涉及糖尿病并发症中的AGE-RAGE信号通路、脂质和动脉粥样硬化、美洲锥虫病、人巨细胞病毒感染、卡波济肉瘤相关疱疹病毒感染、肿瘤坏死因子信号通路等。
Fig 7 First round of screening
Fig 8 Second round of screening
Fig 9 Relationship diagram of core targets
Fig 10 Bar chart of GO function analysis
Tab 1 Topological information of core target proteins
Fig 11 Bubble diagram of GO function analysis
Fig 12 Bar chart of KEGG pathway analysis
2.6 分子对接“药物-活性成分-靶点”拓扑网络中Degree值排名前6的小分子配体依次为:槲皮素(quercetin)、木犀草素(luteolin)、山柰酚(kaempferol)、汉黄芩素(wogonin)、熊果酸(ursolic Acid)和柚皮素(naringenin)。将关键成分和核心靶点(RELA、AKT1、STAT3、JUN、MAPK1和MAPK3)进行分子对接,靶点与关键活性成分、内源性配体的结合能见Tab 2。结合能代表分子构象稳定性,结合能<0 kcal·mol-1提示分子之间具有结合活性,<-5.0 kcal·mol-1提示分子之间具有较强的结合活性。与内源性配体相比,核心靶点与关键活性成分的结合能绝对值更大,表明这些活性成分更容易与核心靶点结合。采用微生信数据分析工具(http://www.bioinformatics.com.cn),设置聚类方向为“row+col”,聚类方法为“complete”,距离方法为“Euclidean”,绘制分子对接结合能热图(Fig 14)。利用PyMOL将构象稳定的蛋白受体与分子配体进行分子对接,见Fig 15。
Fig 13 Bubble diagram of KEGG pathway analysis
COVID-19属于中医学“湿毒疫”、“寒湿疫”等范畴,是一种因感受寒湿、温热、浊毒之疠气引起的呼吸道疾病。病位主要在肺、脾,湿毒壅肺、肺气郁闭为重要病机。中医药具有精准施治、全面调治、多靶点干预、多途经防治等优势。在新冠肺炎疫情首次暴发与二次流行期间,中医药能有效阻断病情蔓延,为危急重症患者争取治疗先机。基于儿童脾胃不足、正气素亏的体质和湖南省地域及气候特点,本研究确定了“儿童预防方”主要活性成分:quercetin、luteolin、kaempferol、wogonin、ursolic acid、naringenin。研究表明[2],quercetin能有效结合SARS-CoV-2主要蛋白酶活性位点,缩短感染持续时间。luteolin与SARS-Cov-2表面尖峰蛋白结合防止病毒侵入机体,具有广泛的抗病毒特性;
通过抑制微血管内皮细胞cAMP-磷酸二酯酶活性和黏附分子表达来防治肺炎[3]。kaempferol具有强大抗炎和抗纤维化特性[4],通过多途径、多靶点、多信号抑制SARS-CoV-2复制。wogonin通过NF-κB信号通路抑制炎性因子的产生,与SARS-CoV-2主要蛋白酶结合而发挥抗病毒作用[5]。Ursolic acid能阻断病毒主要蛋白酶和聚合酶来抑制病毒复制或转录,揭示了熊果酸对SARS-CoV-2的抑制潜力[6]。naringenin能抑制病原体感染后的细胞自噬,减轻炎症反应和肺纤维化,常被用于治疗儿童气道炎症[7]。
Tab 2 Binding energies of core targets and key active ingredients (kcal·mol-1)
Fig 14 Heat diagram of binding energy
Fig 15 Molecular docking diagram
本研究获取了防治COVID-19关键作用靶点:RELA、AKT1、STAT3、JUN、MAPK1和MAPK3。RELA特异性siRNA转染下调脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)诱导肺泡Ⅱ型上皮细胞凝血和纤溶因子表达,STAT3能抑制干扰素应答、诱导免疫应答[8]。研究证实[9],SARS-CoV-2感染后AKT1能影响细胞内转录、翻译、增殖等功能,减少组织损伤并帮助消除病毒感染。JUN是顶级枢纽宿主蛋白之一,既可以被SARS-CoV-2病毒蛋白直接靶向,还能间接参与病毒感染[10]。MAPK1、MAPK3是SARS-CoV-2感染后启动补体和凝血途径的关键因素,影响着COVID-19重症患者血管内凝血、血栓形成和相关并发症的出现[11]。
KEGG通路富集结果主要与氧化应激、炎症反应、细胞凋亡、病毒感染等有关。AGE-RAGE信号通路对骨骼和心脏具有重要的保护作用,并参与氧化应激反应和纤维化转导[12]。脂质和动脉粥样硬化产生的炎症环境间接导致COVID-19和病情恶化[13],其中高密度脂蛋白颗粒水平与病情严重程度呈负相关。胆固醇可间接增加患者对SARS-CoV-2的易感性,增加死亡风险[14]。COVID-19和美洲锥虫病具有相似的作用机制,二者均会出现血管高凝、微血栓沉着和内皮质病变,预防性抗凝治疗可降低患者死亡率[15]。人巨细胞病毒感染是COVID-19患者复发或继发感染的危险因素。此外,感染SARS-CoV-2将诱导巨噬细胞M1极化,促进潜伏巨细胞病毒的再激活[16]。卡波西肉瘤疱疹病毒miRNA能抑制25-羟基胆固醇(25-hydroxycholesterol,25HC)的产生,且25HC已被证明能减少SARS-CoV-2的感染风险[17]。研究表明[18],SARS-CoV-2辅助蛋白在调节宿主对病毒感染的反应方面具有重要作用,能够激活TNF通路和上调TNF-α表达,加速诱导细胞凋亡。
本研究从网络药理学和分子对接技术出发,初步阐明了“儿童预防方”防治新冠肺炎的作用机制。本研究结果为科研人员提供初步探索和方向,后期的研究仍需通过实验展开进一步验证,旨在为儿童群体防治COVID-19以及药物研究提供支持。
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信息技术2.0能力点 [全国中小学教师信息技术应用能力提升工程试题题库及参考答案「精编」]
全国中小学教师信息技术应用能力提升工程试题题库及答案(复习资料)一、判断题题库(A为正确,B为错误)
【格言】 日期:2020-11-17
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党建工作运行机制内容有哪些_构建基层党建工作运行机制探讨
党的基层组织是党在社会基层组织中的战斗堡垒,是党的全部工作和战斗力的基础。加强和改进县级以下各类党的
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电大现代教育原理_最新国家开放大学电大《现代教育原理》形考任务2试题及答案
最新国家开放大学电大《现代教育原理》形考任务2试题及答案形考任务二一、多项选择题(共17道试题,共3
【成语大全】 日期:2020-07-20
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集合推理_七,推理与集合
七推理与集合1 期中考试数学成绩出来了,三个好朋友分别考了88分,92分,95分。他们分别考了多少分
【名人名言】 日期:2020-12-18
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基层党务工作基本内容_党建基本工作有哪些
党建基本工作有哪些(一) 基层党建工作包括哪些内容 选择了大学生村官这条路,你就与农村基层党
【名人名言】 日期:2020-08-06
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2023年中国行政区划调整方案(设想优秀3篇
中国行政区划调整方案(设想优秀民政部第二次行政区划研讨会会议内容一、缩省的意义与原则1.意义1)利于减少中间层次中国行政区划层级之多为世界之最,既使管理成本
【周公解梦】 日期:2024-02-20
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关于三农工作重要论述心得体会3篇
关于三农工作重要论述心得体会3篇关于三农工作重要论述心得体会篇1习近平总书记指出:“建设现代化国家离不开农业农村现代化,要继续巩固脱贫攻坚成果,扎实推进乡村
【学习心得体会】 日期:2022-10-29
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【福生庄隧道坍塌处理方案】 福生庄隧道在哪里
(呼和浩特铁路局大包电气化改造工程指挥部,内蒙古呼和浩特010050)摘要:文章介绍了福生庄隧道
【学习心得体会】 日期:2020-03-05
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五个一百工程阅读心得体会13篇
五个一百工程阅读心得体会13篇五个一百工程阅读心得体会篇1凡益之道,与时偕行。在全国网络安全和信
【学习心得体会】 日期:2022-12-07
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城管系统警示教育心得体会9篇
城管系统警示教育心得体会9篇城管系统警示教育心得体会篇1各党支部要召开多种形式的庆七一座谈会,组织广大党员进行座谈,回顾党的光辉历程,畅谈党的丰功伟绩,
【学习心得体会】 日期:2022-10-09
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发展对象培训主要内容10篇
发展对象培训主要内容10篇发展对象培训主要内容篇1怀着无比激动的心情,我有幸参加了__新区区委党校20__年第四期(区级机关)党员发展对象培训班。这次的学习
【培训心得体会】 日期:2022-09-24
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扶眉战役纪念馆心得体会11篇扶眉战役纪念馆心得体会篇1有那么一段历史,低诉着血和泪的故事,慢慢地,随岁月老去;有那么一群人,放弃了闲逸的人生,辗转奔波中
【学习心得体会】 日期:2022-08-03
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凝聚三种力量发展全过程人民民主心得体会12篇凝聚三种力量发展全过程人民民主心得体会篇1新民主主义革命是指在帝国主义和无产阶级革命时代,殖民地半殖民地国家中的
【学习心得体会】 日期:2022-08-31
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2022年全国检察长会议心得7篇
2022年全国检察长会议心得7篇2022年全国检察长会议心得篇1眼睛是心灵上的窗户,我们通过眼睛才能看到世间万物,才能看到眼前这美好的一切。拥有一双明亮的眼
【学习心得体会】 日期:2022-10-31
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全面从严治党的心得体会800字7篇
全面从严治党的心得体会800字7篇全面从严治党的心得体会800字篇1中国特色社会主义是我们党领导
【学习心得体会】 日期:2022-12-14
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教师全国两会精神学习专题研讨交流材料6篇教师全国两会精神学习专题研讨交流材料篇1通过对两会精神深入系统的学习,作为新一代的青年人,更应该严格要求自己,贯彻落
【教师心得体会】 日期:2022-08-11
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2024年主题教育民主生活会批评与自我批评意见(38条)(范文推荐)
2023年主题教育民主生活会六个方面个人检视、相互批评意见:1 理论学习系统性不强。学习习近平新时代中国特色社会主义思想不深不透,泛泛而学的时候多,深学细照的时候少,特...
【邓小平理论】 日期:2024-03-19
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2024年交流发言:强化思想理论武装,增强奋进力量(完整)
习近平总书记指出:“一个民族要走在时代前列,就一刻不能没有理论思维,一刻不能没有思想指引。”党的十八大以来,伴随着新时代中国特色社会主义思想在实践中形成发展的历程...
【三个代表】 日期:2024-03-19
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2024年度镇年度县乡人大代表述职评议活动总结
xx镇20xx年县乡人大代表述职评议活动总结为响应县级人大常委会关于开展县乡两级人大代表述职评议活动,进一步激发代表履职活力,加强代表与人民群众的联系,提高依法履职水平...
【马克思主义】 日期:2024-03-19
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“千万工程”经验学习体会(研讨材料)
“千万工程”是总书记在浙江工作时亲自谋划、亲自部署、亲自推动的一项重大决策,也是习近平新时代中国特色社会主义思想在之江大地的生动实践。20年来,“千万工程”先后经历...
【三个代表】 日期:2024-03-19
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2024年在市政协机关工作总结会议上讲话
同志们:刚才,XX同志对市政协机关20XX年工作进行了很好的总结,很精炼,很到位,可以感受到去年机关工作确实可圈可点。XX同志宣读了表彰决定,机关优秀人员代表、先进集体代...
【邓小平理论】 日期:2024-03-18
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在全区防汛防涝动员暨河长制工作推进会上讲话提纲【完整版】
区长,各位领导,同志们:汛期已经来临,我区城区防涝工作面临强大考验,形势不容乐观。年初,区城区防涝排渍指挥部已经召开专题调度会,修订完善应急预案,建立网格化管理机...
【马克思主义】 日期:2024-03-18
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2024年镇作风整治工作实施方案(完整文档)
XX镇作风整治工作实施方案为深入贯彻落实党的二十大精神及省市区委深化作风建设的最新要求,突出重点推进干部效能提升,坚持不懈推动作风整治工作纵深发展,根据《关于印发《2...
【毛泽东思想】 日期:2024-03-18
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2024市优化法治化营商环境规范涉企行政执法实施方案【优秀范文】
xx市优化法治化营商环境规范涉企行政执法实施方案为持续优化法治化营商环境,激发市场主体活力和社会创造力,规范行政执法行为,创新行政执法方式,提升行政执法质效,着力解...
【毛泽东思想】 日期:2024-03-18
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2024年度关于开展新一轮思想状况摸底排查工作通知(完整)
关于开展新一轮思想状况摸底排查工作的通知为深入贯彻落实关于各地开展干部职工思想状况大摸底大排查情况上的批示要求和改革教育第二次调度会议精神,有针对性做好队伍教育管...
【三个代表】 日期:2024-03-18
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2024年公路养护中心主任典型事迹材料(完整文档)
“中心的工作就是心中的事业”——公路养护中心主任典型事迹材料**,男,1976年6月出生,1993年参加工作,2000年4月调入**区交通运输局工作,大学本科学历,中共党员,现任**...
【马克思主义】 日期:2024-03-17