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    结直肠癌化学预防的研究进展

    时间：2023-02-19 19:35:13来源：百花范文网本文已影响人

    陈玉华,刘敏,李强,陈兆峰,郑亚,周永宁

    【提要】 尽管结直肠癌(CRC)筛查已经降低了CRC的发病率和死亡率。但是化学预防方法作为更加经济有效的策略，正在受到越来越多人的关注。化学预防剂可用于一般风险和高风险人群，并预防治疗后的大肠癌复发。目前CRC化学预防剂包括阿司匹林、他汀类药物、二甲双胍以及维生素等。本文回顾了目前化学预防CRC的临床前和临床研究的结果、挑战和未来的发展方向。

    结直肠癌(CRC)是一项严峻的全球健康负担，发病率在全球恶性肿瘤中排第3位，死亡率居第2位。近年来，我国CRC的发病率呈上升趋势[1]，CRC的发展是一个跨越15年以上多步骤的过程，从而为早期发现和预防提供了机会，其高发病率及高死亡率更凸显了预防的重要性。近年来，人们广泛研究了降低CRC风险的方法。化学预防的概念最早于1976年被提出[2]，它指的是使用合成或者天然的物质来降低患癌症的风险，从而推迟癌症发展的时间，或逆转致癌过程。然而，鉴于化学预防措施要在较长时间内服用，这些药物需满足耐受性良好、副作用小、成本低廉、易于使用等基线要求。因此，理想的化学预防剂仍在探索中，目前没有药物被批准用于预防一般人群或遗传性结直肠癌综合征患者[3]，阿司匹林是较有前景的CRC化学预防药物。我们以下将针对各类CRC化学预防剂的干预效果进行系统综述及临床效果评估。

    阿司匹林(Aspirin)目前被广泛应用于急性冠脉综合征、冠状动脉支架植入术后二级预防等心血管领域，其在CRC防治领域中的地位也越来越重要。有关阿司匹林化学预防的机制尚有争议，暂被广泛接受的机制为阿司匹林可以主动阻断环氧合酶(COX)代谢，可分为COX依赖性和非COX依赖性。COX依赖性机制主要导致前列腺素减少以及抑制血小板活性从而抑制肿瘤细胞增值[4]。非COX依赖途径则与调控肿瘤细胞内多个信号传导通路有关，包括NF-κB活性、调控PI3K/AKT信号通路、调节Bcl-2表达、影响表皮生长因子受体(EGFR)轴等途径。另外，上调RUNX1、抑制乙酰肝素酶、下调NANOG、抑制CDKs活性、改变肠道菌群等也参与介导了阿司匹林的抗癌作用[5]。此外，转录组学和蛋白质组学分析都表明阿司匹林对Wnt途径具有抑制作用[6]。

    最早报告阿司匹林与结直肠癌负相关的是1988年的一项病例对照研究，研究显示，服用阿司匹林的人患CRC病例数少，从那之后，对阿司匹林开展了广泛的临床前和临床研究，导致美国预防服务工作组(USPSTF)推荐阿司匹林用于预防心血管病和CRC。然而，这一建议仅适用于50～59岁、10年内有10%或更多的心血管疾病风险、预计剩余寿命超过10年的成年人[7]。鉴于有关阿司匹林的证据的不断积累，这些建议可能会改变。

    阿司匹林的随机安慰剂对照试验主要是对以心血管疾病为主要终点的试验进行二次分析。大型妇女健康研究[8]发现，在10年的试验中，CRC风险没有减少。但在后来的随访中，阿司匹林使用者的风险明显降低(HR:0.80; 95%CI:0.67～0.97)。医生健康研究显示[9]，使用阿司匹林的CRC风险在12年的随访中没有显著下降。其他荟萃分析也发现，阿司匹林可降低CRC的发病率和死亡率，最近一项meta分析显示，低剂量阿司匹林预防组(<200 mg/d)结直肠腺瘤复发率明显低于对照组(RR:0.69; 95%CI:0.58～0.82;P<0.000 1)。低剂量阿司匹林可以有效地预防结直肠腺瘤的复发,而且亚洲地区预防腺瘤复发的效果更明显,且不增加严重不良事件发生风险。值得注意的是，长期使用需要较低的剂量才能获益[10]。尽管阿司匹林被推荐用于预防50～59岁成年人CRC，但最近一项随机临床试验的数据表明，阿司匹林在老年人中缺乏益处，甚至可能有危害。护士健康研究和健康专家随访研究总共有94 540名70岁或以上的参与者被纳入。与不定期使用阿司匹林相比，定期使用阿司匹林与70岁或70岁以后的CRC风险显著降低有关(HR:0.80; 95%CI:0.72～0.90)。然而，只有在70岁以前开始使用阿司匹林的人中才有明显的反向关联(HR:0.80; 95%CI:0.67～0.95)。而较高年龄后开始使用阿司匹林与较低的CRC风险无关[11]。

    阿司匹林对CRC的化学预防在高危人群中也有研究。日本的一项多中心试验证明，小剂量阿司匹林安全的抑制了家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者中>5 mm的结直肠息肉的复发，这表明，低剂量阿司匹林对FAP有一定的效果，可作为预防FAP患者结直肠癌的一种替代方法[12]。而Burn等人[13]在大肠癌腺瘤/癌症预防计划1(CAPP1)研究发现，阿司匹林并不能减少FAP的结肠息肉负担。但使用阿司匹林1年或更长时间可使最大的息肉减小。虽然此项研究没有发现临床益处，但提示了阿司匹林治疗的滞后效应。一项评估林奇综合征患者的盲法随机对照试验中，Burn等[14]随机分配了861例患者于阿司匹林或安慰剂组，结果使用阿司匹林至少2年的患者发生结直肠癌的风险显着降低(HR:0.41; 95%CI:0.19～0.86)，结合在妇女健康研究中所发现的效应仅在10年后出现，说明阿司匹林可能会影响结直肠癌，但会有所延迟[15]。研究提示获益至少需要6～10年，最明显的是在开始使用阿司匹林后大约10年[10]。因此在Burn等的FAP患者研究中，未能达到息肉数量的统计学差异可能是由于治疗和随访周期过短所致。

    表1 阿司匹林预防CRC的随机对照试验

    一项meta分析显示[16]，阿司匹林的使用与结直肠腺瘤复发的减少有关(RR:0.83; 95%CI:0.72～0.95;P=0.006)；
    与CRC死亡率降低有关(RR:0.79; 95%CI:0.64～0.97;P=0.02)。其结果表明，低剂量阿司匹林可降低结直肠癌或结直肠腺瘤复发和死亡的总体风险，至于其机制，可能与其降低结肠腺癌干细胞标注物Lgr5阳性表达率有关。值得注意的还有长期服用阿司匹林的副作用，在ASPREE试验中[17]，每天服用100 mg阿司匹林的参与者，发生大出血的风险增加(HR:1.38; 95%CI:1.18～1.62)。

    对阿司匹林的研究表明其对CRC有化学预防作用。其可能导致腺瘤和CRC风险的适当降低，但只是在低剂量长期持续使用之后，并且伴随着出血风险的增加。以心血管疾病为主要终点的试验进行二次分析再作为一个整体具有局限性。

    由于缺乏使人信服的确切机制解释。许多癌症和监管机构一直不愿意将阿司匹林推荐用于防癌。其只暂被推荐用于心血管疾病风险增加的特定人群以及林奇综合征患者。阿司匹林对预防结直肠癌的益处暂未扩展到老年人群，在ASPREE试验中，老年人群癌症的早期死亡率增加，其中包括结直肠癌。此项研究提出了一种可能性，即年轻和老年患者之间在阿司匹林的作用或其与肿瘤发展的生物学相互作用方面可能存在根本差异[18]。另外，有研究显示阿司匹林也可与其他药物如选择性5-羟色胺再摄取剂等联合使用降低CRC风险[19]。然而，仍有许多问题存在，包括所需的阿司匹林剂量和频率，合适的目标人群，可以合用的其他化学预防剂，以及在高风险或低风险人群中使用阿司匹林后风险降低的程度等有待进一步研究。关于以上所涉及到的关于阿司匹林预防CRC的随机对照试验见表1。

    病理性的高血糖状态对感染的机体有较强的促炎作用，可使C反应蛋白、肿瘤坏死因子等炎症介质表达增加，信号通路被激活而诱发炎症，而长期炎症状态可诱发恶性肿瘤[20]。一般来说，二甲双胍作为一种抗糖尿病药物，通过调节AMP活化蛋白激酶(AMPK)依赖途径来实现，导致肝糖异生减少、改善葡萄糖肌肉摄取，从而发挥降血糖作用。流行病学研究首先认识到与T2DM患者使用二甲双胍与降低结直肠癌风险的关系，其机制可能与T2DM易发生氧化应激和致动脉粥样硬化脂蛋白表型，这种脂质状态扰动可能与癌症发生之间存在潜在联系[21]。此后，二甲双胍作为候选CRC化学预防剂获得了广泛关注。其胃肠道抗癌特性背后的分子机制目前尚不清楚，但可能与其以AMPK为靶点，通过影响AMP激酶活性，随后抑制IGF-1和m-TOR信号通路，以及通过影响肠道微生物群、抗EMT(上皮-间质转化)调节、改变促癌细胞能量状态和生存及宿主炎症和免疫反应有关[22]。

    一项meta分析中，评估了10项研究和8 726名患者，在3个组别中进行了亚组分析：糖尿病患者、有CRC或腺瘤病史的人以及无腺瘤病史的人。结论为使用二甲双胍可降低腺瘤的风险，二甲双胍降低了糖尿病患者腺瘤的风险(OR:0.75; 95%CI:0.62～0.91)[23]。此研究证实二甲双胍与结直肠腺瘤的风险降低有关，特别是在由糖尿病患者或有腺瘤病史的高危人群中。但一项由1 958名接受辅助化疗的III期结肠癌参与的研究中[24]，在267名糖尿病患者中，二甲双胍使用者与未使用者相比，DFS、OS和TTR没有统计学差异。没有观察到二甲双胍的使用与KRAS、BRAF突变状态、肿瘤部位、T/N期、性别或年龄之间的交互效应。另有研究表明二甲双胍的使用和T2DM对接受辅助化疗的已切除CC患者的OS或RFS没有影响[25]。因此，我们仍需更大规模的研究和更长时间的随访来阐明二甲双胍对改善CRC患者预后的潜在功效。

    他汀类药物是羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，通常被用于降血脂。他汀类药物可以竞争性抑制HMG-CoA还原酶，这是甲羟戊酸盐途径的限速酶，肿瘤细胞中破坏这一途径可能会减少肿瘤的发生或转移，他汀类药物抑制人类CRC细胞系的增值并促进细胞凋亡。[26]然而，与二甲双胍的研究类似，他汀类药物和结直肠肿瘤的流行病学和临床研究的结果也不一致。

    国内有研究表明[27]，使用他汀类药物<5年(RR:0.86; 95%CI:0.76～0.96)，日均剂量≥34 mg(RR:0.81; 95%CI:0.66～0.98)和脂溶性他汀类药物(RR:0.86; 95%CI:0.74～0.99)对结直肠癌具有预防作用，此试验表明他汀类药物对结直肠癌有保护作用。另有研究他汀类药物在不同分子亚型中的效果[28]，证实无论分子亚型如何，使用他汀与结直肠癌发病风险的降低有关(HR:0.77; 95%CI:0.66～0.89)，而SMAD4阳性结直肠癌发病风险的降低更大(OR:0.64; 95%CI:0.42～0.82)。并证实使用他汀类药物与发生KRAS或BRAF突变的结直肠癌的风险之间没有关系。但在对护士健康研究和专业卫生人员随访研究中符合条件的随访者进行长达24年的随访[29]之后，得出结论：使用他汀的时间越长，结肠癌的风险就越高(HR，95%CI;1～5年为1.09,0.95～1.25；
    6～10年为1.16，0.99～1.36；
    11～15年为1.08，0.81～1.44；
    >15年为1.85，1.30～2.61；
    与从未使用的人相比，P=0.004)，此研究不支持使用他汀类药物对CRC化学预防的益处，相反，长期使用他汀类药物可能与结肠癌风险增加有关。因此我们不能明确的确定服用他汀类药物和降低CRC或腺瘤风险之间的显著联系，仍需进行精心的研究设计，以确定长期使用他汀类药物的效果或与其他化学预防药物的结合，以尽可能确定从他汀类治疗中获益的组群。

    维生素D具有化学保护作用，可增强5-氟尿嘧啶对CRC的细胞毒性，但其潜在的钙介导的抗肿瘤作用还不是很明确，可能与上调参与肿瘤抑制的几种钙相关的分子有关[30]，这些维生素D受体的激活可抑制增殖和血管生成，诱导分化，并促进上皮细胞凋亡。另外其可能抑制COX-2并增加15-羟基前列腺素脱氢酶(15-HPGD)的表达从而抑制前列腺素介导的炎症并抑制结直肠癌的发生。VDR及其基因多态性可能与维生素D抑制癌症发生发展的机制密切相关[31]，但其潜在机制仍需大规模和长期的随机对照试验以及更多高质量基础研究的证实。

    在一项安慰剂对照化学预防试验[32]中，论证了维生素D和钙有利地调节了COX-2和15-HPGD炎症生物标志物的表达平衡，这些标志物与结直肠癌发生密切相关，补充钙和维生素D可减少人类正常结直肠组织中促进癌症炎症的指标。一项纳入了护士健康研究II的研究[33]表明，较高的维生素D总摄入量与早发CRC的风险降低显著相关(≥450 IU/d与<300 IU/d的HR:0.49; 95%CI:0.26～0.93;P=0.01)。每增加400 IU/d的HR为0.46；
    95%CI:0.26～0.83)。在此队列中，可观察到较高的维生素D总摄入量与早发的CRC和前兆的风险降低有关，此研究也发现，与补充维生素D相比，饮食来源的维生素D与CRC的反向关联更明显(每增加400 IU/dHR:0.34; 95%CI:0.15～0.79)。最近一篇meta分析[34]也论证了膳食来源钙和维生素D对CRC的影响，对于膳食钙摄入量，总OR为0.94(95%CI:0.92～0.97)，表明每天摄入每300 mg钙的CRC风险降低6%，关于维生素D摄入量，观察到OR为0.96，(95%CI:0.93～0.98)，这意味着每100 IU/d维生素D的CRC风险降低4%。其证明了饮食中来源的钙和维生素D摄入量较高与CRC风险降低有关。有专门的一项针对心血管高危人群的队列研究显示，服用基线维生素D和钙的受试者与CRC和结肠癌发病率的关联分别为HR:0.52(95%CI:0.28～0.96)，HR:0.41(95%CI:0.12～0.85)[35]。其证明了较高的膳食维生素D摄入量与心血管高危人群CRC风险降低显著相关。也有一些矛盾的试验结论，一项针对无癌症和心血管疾病的个体的大规模预防试验(VITAL)，得出了相反的结果：每日补充维生素D (2000 IU)与未因维生素D不足而被选中的平均风险成人患结直肠癌的风险无关[36]。以上证据得出，目前没有确切的证据支持使用钙或维生素D补充剂来预防CRC或腺瘤，需要进一步的研究来确定钙和维生素D在结直肠肿瘤化学预防中的潜在作用。

    许多最新的结直肠肿瘤化学预防药物仍在研究中。姜黄素是其中一种有前途的化学预防剂，长期使用可抑制小鼠结直肠肿瘤模型中的炎症和致癌作用，在一项临床前研究中[37]，用锯齿状肿瘤的小鼠模型研究结果证明其可以显著降低BRAF突变型结直肠癌的风险(RR:0.83; 95%CI0.69～0.99,P=0.0360)。另外，我国指南[38]在预防CRC方面，还提出了饮食、运动等方面的预防建议。饮食方面：膳食纤维、全谷物、乳制品的摄入可降低CRC的发病风险，研究指出每日膳食纤维摄入量每增加10 g，CRC发病风险降低9%，全谷物摄入量每增加90 g/d，CRC发病风险降低17%。运动方面，与不进行高强度体力活动人群相比，每周进行不小于半小时高强度体力活动可降低15%CRC发病风险。另外，其他维生素与矿物质(如维生素B1、叶酸及抗氧化剂、褪黑素等)也与结直肠癌的风险降低有关，具体研究还在进行中。

    关于CRC化学预防的研究仍在增加，尽管阿司匹林目前有较好的前景，但将其作为化学预防剂的建议仅限于有心血管疾病风险或是有CRC易感性的群体，如林奇综合征或FAP，对于大多数人来说，理想的CRC化学预防剂是遥不可及的。癌症的化学预防所面临的挑战包括识别结肠中新的靶向治疗肿瘤途径，以及如何使用组合药物来提高疗效和降低毒性。确定最有可能从最小风险的化学预防药物中收益的的亚组也很重要。

    癌症的化学预防研究面临着许多挑战，且化学预防措施不可能取代CRC癌症筛查，成为主要预防方法，现如今筛查接受率的提高以及CRC发病率和死亡率的下降使临床试验中证明化学预防的有效性变得更为困难，因此化学预防剂应显示出除筛查之外的重要化学预防作用。总之，理想的化学预防剂应该是广泛有效、安全、廉价并易于使用的，尽管找到符合这些标准的化学预防剂是一项挑战，但降低CRC风险、减少其发病率和死亡率的可能性使得其成为一项值得我们继续探索的工作。

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