基于数据挖掘及砷含量探究矿物药雄黄在儿科制剂中应用规律及解决策略
汪文芳,朱毛毛,杨艳君,叶 亮,贾晓斌,封 亮
·数据挖掘与循证医学·
基于数据挖掘及砷含量探究矿物药雄黄在儿科制剂中应用规律及解决策略
汪文芳,朱毛毛,杨艳君,叶 亮,贾晓斌*,封 亮*
中国药科大学中药学院,江苏 南京 211198
基于含雄黄儿科制剂及方剂探讨矿物药雄黄在儿科制剂中的应用规律及开发价值。通过Excel 2019统计分析《中国药典》2020年版等国家标准中含雄黄的儿科制剂的应用特点。利用Spss modeler及R语言对《中医方剂大辞典》(1~11册)中含雄黄儿科方剂的药物配伍关联规则进行数据挖掘。利用LC-ICP-MS测定7种含雄黄儿科制剂的总砷及可溶性无机砷含量。与市场常见的儿科中药制剂相比,含雄黄儿科制剂的功能主治在神经系统上具有优势,但存在剂型不合适、服用剂量不合理及质量控制欠缺等问题,含雄黄儿科方剂的药物配伍规律可为治疗儿童惊痫、疳症、痘、疮、痧痢等中药的开发提供参考。常见市售含雄黄儿科制剂中总砷的含量远高于可溶性无机砷含量,且二者之间并无关联。雄黄在儿科制剂的开发中具有疗效广的优势,但现有含雄黄儿童制剂需进一步提升剂型、剂量、质量标准的研究。
雄黄;
儿科制剂;
数据挖掘;
砷;
配伍规律;
关联规则
矿物药是中药宝库的重要组成类别之一,虽然其品种相对较少,但功效覆盖范围广。不同于植物药与动物药,矿物药大多质坚实,不易入煎剂,以口服固体制剂及外用制剂的形式为主。儿童因自我管理能力有限、不易服用煎剂,自古以来的儿科中药制剂均以口服固体制剂为主,因此矿物药在儿科用药中占有重要地位。其中雄黄是儿科中药制剂中出现频率较高的中药之一。
雄黄又名鸡冠石、黄石、雄精,是一种主要含有二硫化二砷(As2S2)的矿物类中药,最早记载于《神农本草经》。雄黄性味温、辛,功效主要为燥湿化痰、杀虫解毒、截疟,常用于治疗疮痈肿毒、惊痫、疟疾等[1]。《冯氏锦囊秘录》中记载雄黄“禀火土之性,得正阳之气以生”[2],中医认为儿童为“纯阳之体”,但脏腑娇嫩,行气未充,因此雄黄常被古代医师用于治疗儿童病症。
自20世纪有研究发现砷剂具有治疗早幼粒细胞白血病的作用[3],雄黄等含砷矿物类中药就备受重视。雄黄的药理作用如抗炎、抗菌、抗病毒、抗癌等被不断地发现[4-6]。在儿童制剂紧缺的今天,开发中药儿科制剂是解决我国儿童用药难问题的有效途径之一。雄黄在儿科制剂中的出现频率较高,但是由于其主要含元素砷,故相关制剂产品和方剂在使用时的有效性和安全性一直存在争议[7-8]。因此,本研究通过统计含雄黄的现代儿科制剂及古代方剂,分析目前雄黄在儿科制剂中的应用现状及其治疗儿科疾病的关联规律,并利用现代仪器分析方法测定了7种含雄黄儿科制剂中总砷及价态砷的含量,为含雄黄儿科中成药质量控制及研发提供参考。
1.1 数据统计分析方法
1.1.1 数据来源 含雄黄的中成药信息均来自《中国药典》2020年版(简称药典)、《中华人民共和国卫生部药品标准·中药成方制剂》(1~21册)(简称部颁标准)以及《国家中成药标准汇编》;
含雄黄的方剂信息均来自《中医方剂大辞典》(1~11册)。
1.1.2 数据筛选 (1)组方中包含雄黄的中成药;
(2)组方中包含雄黄、明雄黄、雄精、鸡冠石的古代方剂;
(3)方剂药物组成及主治病齐全。
1.1.3 数据规范化 由于同物异名的原因,需对含雄黄的儿童方剂中的中药名称进行统一,参考药典及《中药大辞典》确定药材名称,如“雄精”统一为“雄黄”,“当门子”统一为“麝香”,“全虫”统一为“全蝎”等。
1.1.4 分析方法 利用Excel 2019软件建立含雄黄中药制剂以及含雄黄中药方剂数据库,对其适用人群、剂型、用法用量进行频数分析;
构建含雄黄儿科方剂的处方药物矩阵,利用Spss modeler subscription 1.0软件绘制方剂核心药物网络图,利用R语言的Apriori算法对不同适用证方剂的组成药物进行关联规则分析及可视化分析。
1.2 材料与含量测定方法
1.2.1 试剂及药品 硝酸,电子级别(购于上海安普实验科技股份有限公司);
质谱调谐液:Li、Ce、Y、Co、Ti,质量浓度10 ng/mL;
内标储备液:Sc、Ge、Rh、In、Bi,质量浓度100 μg/mL,均购于美国安捷伦科技有限公司;
无水乙酸钠、磷酸二氢钠、硝酸钾、乙二胺四乙酸二钠、正己烷、无水乙醇、氨水,均为分析纯,购于国药集团化学试剂有限公司;
砷标准溶液(质量浓度100 μg/mL,编号BZJK0230,批号20D6421),As3+标准溶液(标准物质证书编号GBW08666,批号2002),As5+标准溶液(标准物质证书编号GBW08667,批号1902),均购于国家标准物质研究中心;
实验用水为超纯水。
健儿药片(市售,洛阳宁竹药业有限公司,批号20200302);
小儿惊风七厘散(市售,云南腾药制药股份有限公司,批号20200505);
小儿化毒散(市售,健民药业集团股份有限公司,批号190708);
健儿药丸(市售,河南信心药业有限公司,批号200104);
小儿奇应丸(市售,广州白云山敬修堂药业股份有限公司,批号A04004);
小儿七珍丸(市售,朗致集团双人药业有限公司,批号20060601);
小儿牛黄清心散(市售,山东广育堂国药有限公司,批号20191209)。
1.2.2 仪器设备 Agilent 7900型电感耦合等离子质谱仪(美国安捷伦科技有限公司);
奥豪斯PX125DZH型电子天平(美国奥豪斯公司);
CEM Mars6高通量密闭高压微波消解仪(美国CEM公司);
HH-4水浴锅(常州国华电器有限公司);
TDZ5-WS湘仪低速离心机(湖南湘仪实验室仪器开发有限公司);
默克Milli-Q®Reference超纯水系统(默克化工技术有限公司)。
1.2.3 LC-ICP-MS检测条件
(1)总砷的含量测定:质谱条件为射频功率1550 W,载气体积流量1.04 L/min,采样深度固定为8 mm,装备同心雾化器的雾化室温度为2 ℃,等离子体气体积流量15 L/min,Ni采样锥,辅助气流量0.8 L/min,采样模式为跳峰,He气流量4.3 mL/min;
自动检测模式,每峰检测3点,样品提升速率0.5 r/s,每个样品重复测定3次;
待测元素As的/75,元素103Rh为内标。
(2)As3+及As5+的含量测定:色谱条件为Hamilton PRP-X100 COL(250 mm×4.1 mm,10 μm)色谱柱,流动相为磷酸二氢铵缓冲溶液(25 mmol/L),pH 8.0;
等度洗脱;
进样体积50 μL。质谱条件:射频功率1550 W,高纯氩气体积流量0.70 L/min,补偿气体积流量0.15 L/min,泵速为0.40 r/min,检测质量数/75(As)。
1.2.4 标准溶液的配制
(1)总砷标准溶液:精密吸取1 mL砷标准溶液加入100 mL量瓶中,以2%的硝酸溶液稀释至刻度,摇匀得1.00 mg/L砷标准使用液(按As计)。精密吸取砷标准使用液0、0.10、0.25、0.50、1.00、2.00 mL于6个100 mL量瓶中,以2%硝酸溶液配成砷质量浓度分别是0.00、1.00、2.50、5.00、10.00、20.00 ng/mL系列标准溶液(1)~(6)。
(2)As3+及As5+标准溶液:分别精密称取1.321 0 g As3+标准溶液以及5.714 3 g As5+标准溶液于同一个100 mL量瓶中,用超纯水稀释至刻度制成As3+、As5+混合标准使用液(1.00 mg/L,按As计),现配现用。分别精密量取1.00 mg/L的混合标准使用液0、0.01、0.025、0.05、0.10、0.20 mL至6个10 mL量瓶中,用超纯水稀释至刻度,配成质量浓度分别为0.0、1.0、2.5、5.0、10.0、20.0 ng/mL系列标准溶液(1)~(6)。
1.2.5 样品前处理方法
(1)测定总砷样品的前处理:精密称取7种药品各0.2 g于消解罐中,加入纯硝酸7 mL,通风橱中静置30 min后安上安全阀,消解罐放进微波消解仪后微波消解32 min,冷却后于100 ℃的赶酸仪赶酸30 min,冷却后转移消解液至50 mL的离心管,超纯水洗涤内罐至少3次,洗涤液转移至管中后用纯水稀释至刻度,摇匀,取0.5 mL上述溶液于50 mL离心管中,用超纯水稀释至刻度摇匀后,重复上述稀释操作1次得待测溶液。同时配制空白溶液。
(2)测定As3+及As5+样品的前处理:分别称取小儿惊风七厘散、小儿化毒散、小儿奇应丸、小儿七珍丸、小儿牛黄清心散0.2~0.5 g于50 mL离心管中,加20 mL硝酸溶液(0.15 mol/L),静置过夜,90 ℃水浴提取2.5 h,隔0.5 h振荡离心管1 min。提取结束后冷却到室温,4000 r/min离心15 min,取上清液通过0.45 μm的有机滤膜滤过后,取0.1 mL续滤液稀释到100 mL得待测溶液。同时制备空白溶液。
因健儿药片、健儿药丸配方含有蜂蜡,且雄黄占比较小,故分别称取约0.4 g的药品于50 mL离心管中,按上述方法提取离心后,取5 mL上清液于离心管后加入5 mL正己烷,振荡1 min,弃去上层正己烷后重复此操作1次,吸取下层清液,通过0.45 μm的有机滤膜滤过及C18小柱净化后收集滤液,取0.1 mL滤液稀释至100 mL得待测溶液。
1.2.6 方法学考察 依据药典分析方法验证指导原则[9],进行线性、检测限、重复性、精密度、加样回收、稳定性实验,其中重复性试验、加样回收试验、稳定性试验以小儿惊风七厘散为试验样品。
2.1 含雄黄儿科制剂的现状分析
根据筛选条件在药典、部颁标准以及《国家中成药标准汇编》中共收集到含雄黄制剂182种,根据功能主治及用法用量划分为34种“儿科专用制剂”、53种“儿科可用制剂”以及95种“成人专用制剂”,具体数据见表1。
表1 含雄黄中药制剂数量统计
2.1.1 含雄黄儿科制剂剂型统计 182种含雄黄制剂均为固体剂型,其中以丸剂、片剂、散剂为主。其中,87种含雄黄的儿科制剂(儿科专用制剂+儿科可用制剂)剂型分布如图1所示,以丸剂为主,占比49.43%,丸剂中以水丸为主,占比26.44%。
2.1.2 含雄黄儿科制剂雄黄占比及用法用量统计 剂量合理和使用方法正确是药物发挥疗效及保证用药安全的重要前提。因此本研究根据制剂标准的“处方”及“用法用量”项统计了含雄黄儿科制剂中雄黄占比及用法用量情况。结果显示在87种含雄黄儿科制剂中准确规定了服用剂量的有36种,占比41.38%,注明了“酌减”或“酌加”等模糊关键词的品种51个,占比58.62%;
对儿童服药的年龄进行准确划分的有43种,占比49.43%,年龄划分模糊的有36种,占比41.38%,无年龄划分的有8种,占比9.19%。另外,药典中对雄黄饮片的日服用剂量规定为0.05~0.1 g[1],其中六应丸、点舌丸、牛黄醒脑丸的处方剂量保密,因此对统计的其他84种含雄黄儿科制剂中雄黄占比及单日最大、最小雄黄服用量进行换算统计,如图2、3所示,大部分制剂的雄黄占比在2.5%~12.5%,较少制剂超过20%。而大部分制剂中雄黄的日服用最大量高于药典规定,34种制剂的最小日服用量超过了限定值。
图1 含雄黄儿科制剂剂型统计
2.1.3 含雄黄儿科制剂功能主治分析 儿童常见病症主要涉及呼吸道疾病、皮肤疾病、肠道疾病、传染类疾病等,然而目前市场上的儿科中成药多集中针对于呼吸系统、消化系统。统计87个含雄黄儿科制剂的功能主治中主要关键词出现频次,其中,具有“祛风镇惊”功效的有41个,占比47.13%;
具有“清热解毒”功效的有31个,占比35.63%;
具有“祛痰”功效的有30个,占比34.48%;
可“止痢”的有6个,占比6.90%。统计结果显示药典中含雄黄儿科制剂主要用于治疗儿童惊风、疮痈肿毒、痢疾等疾病。
图2 含雄黄儿科制剂处方中雄黄占比
图3 含雄黄儿科制剂雄黄日服剂量分布
2.1.4 含雄黄儿科制剂砷元素检查项分析 雄黄中的元素砷主要以难溶性的As2S2形式存在,但是即使经过水飞法炮制仍然会存在部分可溶性砷如As2O3,药典中以砷斑法限定雄黄药材中可溶性As2O3含量以保证其安全合格。在统计的181个含雄黄中药制剂中,18个质量标准中包含As2O3检测项,占比9.94%,在87种含雄黄儿科制剂中,仅有8个品种具有砷检测项,占比9.20%。
2.2 含雄黄方剂的特点分析
根据筛选条件在《中医方剂大辞典》(1~11册)中共录入含雄黄方剂2930条。根据方剂来源如《小儿药证直诀》、功能主治及用法用量来判断是否可用于儿童,筛选得到专用小儿疾病的459条,占比15.67%;
可用于儿童的263条,占比8.98%;
二者共722条,占24.65%。
2.2.1 含雄黄儿科方剂剂型统计 在含雄黄儿科方剂中,各种剂型的数量及比例是丸剂420个(56.65%)、散剂229个(31.72%)、膏剂38个(5.26%)、锭剂11个(1.52%)、汤剂10个(1.39%)、饼剂6个(0.83%)、丹药4个(0.55%)以及其他4个(0.55%)。结果显示丸剂是最常用剂型,这与雄黄不入煎剂有一定关联。
2.2.2 含雄黄儿科方剂主治儿童病症统计 以精炼的词概括含雄黄儿科方剂的功效,如治疗小儿急慢惊风概括为祛风镇惊。出现频次最多的前20个关键词见表2,以“祛风镇惊”“清热除疳”及“祛风止痉”排名前3。另外,分别统计了含雄黄儿科方剂的常见主治病症“惊痫”“疳”“疮”“痘”以及“痧痢”分布情况,如图4所示,“惊痫”及“疳”症为含雄黄儿童方剂的主治病证,也属于中医儿科4大证。这显示含雄黄儿科方剂在治疗儿科疾病上的广泛性,具有较好的开发价值。
表2 含雄黄儿科方剂功效关键词频数
图4 含雄黄儿科方剂主治病证分布统计
2.2.3 含雄黄儿科方剂药物配伍频次统计 统计了722条含雄黄儿科方剂药物配伍使用情况,涉及到540味药物,总频次6848。配伍频次最高的前30味药物见表3,频数大于100的中药中有镇静安神药朱砂,开窍药麝香、冰片,祛风止痉药牛黄、全蝎,补虚和中药甘草,清热化痰药天竺黄,这与统计的高频功效关键词相吻合。链接数大于30的核心药物网络图见图5,药物连接线及颜色深浅表示药物配伍关系及强度,由图可知朱砂、牛黄、麝香、冰片等药物常与其他药物配伍,且它们之间常常存在配伍关系。
2.2.4 含雄黄儿科方剂药物关联规则分析 利用R语言的Apriori算法分别对主治病证为“惊痫”“疳”“痘”“痧痢”“疮”的含雄黄儿科方剂中的药物进行关联规则分析,设置支持度>7%,置信度>60%,分别得到关联规则1892、444、618、2196、60条,所有关联药对提升度均大于1。由于每个方剂中均含有雄黄,因此筛除单味药→雄黄的药对规则后,根据疾病分类进行可视化分析,以置信度高低排列核心药对。5种病证的置信度大于0.8的药对规则见表4。对于治疗小儿惊痫来说,轻粉、麝香、雄黄→朱砂药物组合的支持度与置信度最高,防风、牛黄、全蝎、雄黄→天麻药物组合的提升度最高;
对于疳症来说,雄黄、熊胆→麝香药物组合的置信度、支持度及提升度最高;
对于儿童痘疹来说,没药、乳香、雄黄→朱砂药对的置信度与支持度最高,琥珀、麝香、雄黄、朱砂→胆南星以及琥珀、麝香、雄黄、朱砂→天竺黄药对的提升度最高;
对于儿童痧痢,置信度与支持度最高的药对是半夏、藿香、雄黄→陈皮,提升度最高的是藿香、木香、雄黄→桔梗;
至于治疗疮痈,置信度、支持度及提升度最高的药对是乳香、雄黄→没药。5种疾病对应的药物关联规则的可视化网状图见图6,点的大小表示置信度大小,颜色深浅代表提升度大小,可直观显示较核心药物之间的关联规律。
表3 含雄黄儿科方剂配伍药物频数
图5 含雄黄儿科方剂配伍核心药物网络
2.3 市售7种含雄黄儿科制剂中总砷及可溶性砷含量
考虑到含雄黄儿科制剂及方剂功能主治统计结果,故选取了目前市售功能主治为祛风镇惊的小儿惊风七厘散、小儿奇应丸、小儿七珍丸、小儿牛黄清心散,主治消化不良的健儿药片、健儿药丸以及主治疮痈的小儿化毒散为研究对象,测定7种药品中总砷及可溶性砷的含量。
7种药物中以小儿惊风七厘散中雄黄占比最少,为2.31%,健儿药片及健儿药丸中雄黄占比最高,为16.22%,其他4种雄黄占比在5%~10%。
2.3.1 方法学考察
(1)标准曲线:总砷(As75)、AS3+及As5+的线性方程及相关系数如表5所示,结果显示3者标准曲线线性关系良好,达到分析要求。
(2)检测限:总砷、As3+、As5+的方法检出限分别为0、0.001 7、0.000 5 mg/kg,达到分析要求。
(3)精密度:总砷、As3+、As5+的精密度RSD分别为1.47%、1.20%和4.20%,证明仪器精密度良好。
表4 含雄黄儿科方剂药物-疾病关联规则
表5 标准曲线及相关系数
(4)重复性:总砷测定的RSD为0.80%;
As3+、As5+的RSD分别为3.50%、7.21%,证明方法重复性符合药典要求。
(5)稳定性:总砷的RSD为1.10%;
As3+、As5+的RSD分别为1.83%、1.53%,证明方法在24 h稳定性良好。
(6)加样回收率:总砷加样回收率为96.55%,RSD为0.45%;
As3+、As5+的加样回收率分别为92.7%、93.8%,RSD分别为7%、2%,证明方法准确性符合药典要求[9]。
2.3.2 总砷的测定结果 准确称取市售的7种含雄黄儿科制剂各0.2 g,经前处理后,利用ICP-MS法测定总砷含量,结果显示健儿药片中总砷的含量最高,小儿牛黄清心散中总砷的含量最低,结果见表6。
2.3.3 可溶性无机砷的测定结果 7种含雄黄儿科制剂中均检测到了As3+与As5+,其中As3+含量最高的药物为小儿化毒散,最低的为小儿牛黄清心散;
As5+含量最高的为小儿奇应丸,最低的为健儿药丸,总无机砷含量最高的为小儿奇应丸,最低的为小儿牛黄清心散,结果见表7。
雄黄作为古代中医常用于儿科药物,具有功能主治广的特点。然而现代研究中因其主含元素砷而备受安全性争议。在目前国家大力扶持中医药复兴的背景下,以更加客观全面地研究探讨雄黄在儿科制剂的开发可行性是必要的。本研究结合古今分析雄黄在儿科的应用特点,可见含雄黄儿科制剂存在部分儿科制剂通用的问题,但在儿童疾病治疗的适应证范围上有独特优势,这对儿科制剂匮乏的今天极具研究价值。研究含雄黄儿科制剂的开发可行性,首要任务是确定其疗效,可从古代中医用药规律探索方向。其次便是保证用药的安全性问题,这要求进行全面的质量控制研究,特别是其中的可溶性砷,最后是要改善儿科制剂存在的普遍问题即儿童适应性问题,这需要从制剂手段及给药装置上进行改进。
图6 含雄黄儿科方剂核心药物-疾病关联规则网络图
表6 含雄黄儿科药品中总砷的含量
表7 含雄黄儿科药品中As3+与As5+的含量
雄黄的药效与毒性休戚相关,因此构建含雄黄制剂的“量-效-毒”研究至关重要。“以效择量、以毒限量、效毒权衡”是中药特别是有毒中药的用量指导原则。因此研究含雄黄制剂时,需要在综合雄黄质量[10]、适用证、适用人群及药物配伍的基础上考察雄黄量、效、毒之间的关系,为雄黄在儿科应用中的科学性与安全性提供数据支撑。
3.1 儿科适应证的扩展
3.1.1 雄黄配伍治疗惊痫 统计显示惊痫为雄黄配伍治疗的主要儿科病症。惊痫是常发于儿童时期的危急重症,与现代医学中的癫痫、惊厥等疾病具有相似性[11]。古代典籍中“惊痫”和“惊风”病因、病机、发病特点,具有高度相似性。由于统计的方剂来源于不同历史时期,故以“惊痫”统称,而宋代以后典籍中论述病因病机以“惊风”为主。根据病因病程不同,惊风有急慢之分,需辨证分治,阳痫相当于急惊风,阴痫相当于慢惊风。急惊风主要由惊、风、热以及痰相互影响,常用息风止痉、镇静安神、清热祛痰等药物相互配伍。高频药物中的息风止痉药有牛黄、全蝎、白僵蚕等,镇静安神药包括朱砂、琥珀等;
清热祛痰药有天竺黄、黄连等,挖掘的关联规则与之相对应。实验证明牛磺酸、全蝎中的多肽、白僵蚕蛋白提取物、天麻素、麝香酮、胆南星水煎液、冰片及结构修饰物等具有抗惊厥活性或神经保护作用[12-18]。由相关药物配伍的药物小儿牛黄清心散、固本防惊汤、安宫牛黄丸等可有效防治动物惊厥[19-21]。慢惊风因肝、脾、肾受损,虚而生风,或由急惊风转化,病久已虚,需在镇静安神的基础上补脾益肾,故治疗时除了息风止痉药,还需要搭配补虚药如甘草、麦冬、人参等。研究表明人参皂苷、麦冬皂苷具有神经损伤修复及保护作用[22-23],含有太子参、甘草的防惊汤可预防大鼠惊厥复发[24]。
3.1.2 雄黄配伍治疗疳症 儿童脾胃娇弱,饮食不当易导致脾胃失调,其治疗原则以疏肝健脾、和胃消积为主,清热泻火、补气养血为辅,因此疳症治疗常需配伍消食化积药、清热解毒药、杀虫药。雄黄入肝经可疏肝且具有杀虫功效故常用于疳症。配伍关联规则及其核心药物网络中的芦荟、大黄、巴豆为泻下药,均入胃、大肠经,可消除食积;
胡黄连、青黛、黄连及熊胆为清热药,可清心脾虚火;
全蝎、熊胆等具有杀虫功效,可消蛔。具有破积驱虫,开胃进食功效的健儿药片与健儿药丸也配伍杀虫药使君子与泻下药巴豆。根据疳症病程阶段,雄黄可配伍不同药物以治疗小儿疳症。
3.1.3 雄黄配伍治疗痘、疮 儿童痘疹中医的治疗原则是清热化湿解毒。雄黄本身具有解毒杀虫燥湿功效,可用于治疗痘疔。配伍关联规则及其核心药物网络中的乳香、没药、琥珀、血竭等药物内服外用具有生肌之效,蟾酥、朱砂具有解毒之效,天竺黄、胆南星具有清热之效,珍珠兼具清热解毒生肌之效,各药配伍使用可治疗痘疹。
《幼幼集成》中记载:“诸痛痒疮疡,皆属心火,世间疮疡疖疥,惟小儿最多”[25],故治疗小儿生疮以清热祛风除湿为主。雄黄自身可祛湿,配伍关联规则中的乳香、没药可生肌消肿,冰片、黄连等可清热解毒祛湿,朱砂、蟾酥可解毒止痛,麝香具有活血止痛之效,药物配伍使用可清热解毒、敛疮生肌、止血消肿,共同治疗小儿疮痈。现有的市售制剂小儿化毒散便由珍珠、乳香、没药、黄连、冰片、雄黄等药物配伍制成,可口服或外用以治疗小儿疮疡。
3.1.4 雄黄配伍治疗痧痢 痧痢常因感染时令不正之气或饮食卫生问题所致,根据病因不同分为热痧、寒痧及绞肠痧[26]。治疗原则主要是祛湿化浊、开窍祛暑等。雄黄的主要功效中便有祛湿解毒。热痧因暑热、污浊内阻所致,常需清热、解毒、燥湿药配伍治疗,这与关联规则药物网络中黄连、青黛、冰片、珍珠、牛黄、贯众、桔梗等药物相吻合;
寒痧主要因寒湿中阻所致,常需搭配祛湿散寒药、开窍药如藿香、半夏、细辛等;
绞肠痧因暑湿阻中焦、气机闭塞所致,因腹痛明显,治疗中需搭配理气药如木香行气止痛,又因其易伤脾胃,故需健脾药物如陈皮等配伍使用。
3.2 剂型的创新
统计结果显示,当前含雄黄儿科制剂中丸剂占比超过50%,而丸剂中又以不便儿童服用的大蜜丸为主。大蜜丸起效迟缓,而含雄黄制剂常用于惊风等较紧急的病证。另外,部分儿童成人兼用制剂的儿童用药剂量小于药物最小规格,需拆分服用,这造成了一定的用药剂量不准及释药效果不佳等问题[27]。因此在开发含雄黄儿科制剂时应该考虑到剂型的创新。低龄儿童较适宜的剂型有小剂量液体剂型如滴剂、糖浆剂、混悬剂;
学龄期儿童倾向考虑口崩片、咀嚼片等固体制剂[28]。考虑到儿童的天性,还可以考虑引入3D打印技术制作出更加生动有趣的形状、颜色、大小的药片[29]。
为了减少用药失误,避免分剂量破坏药品的结构,研发人员在制剂开发过程中重视儿科制剂规格的问题,特别是对于儿童成人均可使用的制剂应分规格生产,如将小剂量儿童用药开发为最小制剂单元为微片(直径≤3 mm的片剂)[30]。合适的给药装置对儿童精准服药也具有好的辅助作用,目前常见的儿童给药装置有量匙、量杯、滴管、口腔注射剂等[31]。
3.3 制剂用法说明的规范
不同年龄段的儿童由于身体素质差异对药物的吸收代谢有较大差异,这就要求儿科给药剂量及方法精准可靠。然而统计结果显示,多数含雄黄儿科中药制剂存在用法用量不准、年龄划分不准确不完整的问题(如以“小儿”“儿童”等模糊语划分年龄),超半数制剂的雄黄儿童日用量超过按单味雄黄药典规定用量。因此,在制定含雄黄儿科药品说明书时需要根据实验研究尽量明确用法用量,减少模糊语的出现。
3.4 砷元素分析质量标准的建立
影响雄黄毒性的最关键因素在于其可溶性砷的价态及形态,可溶性砷包含三价和五价,在毒性上三价大于五价,无机砷大于有机砷。《中国药典》2020年版一部第1次对雄黄药材中的三价砷和五价砷以砷计的总量规定限量7%,检测仪器是液相色谱-电感耦合等离子质谱联用仪。然而本研究结果显示,绝大多数含雄黄的制剂质量标准中不含砷检查项,部分规定了砷检查项的制剂其检测方法也仅限于砷盐半定量检查法。本研究测定的7种含雄黄儿科制剂中三价砷与五价砷的含量都远远低于其总砷含量,以As计含量均小于1%,远低于药典中雄黄药材中三价砷与五价砷的总量低于7%的限量。另外,检测结果证明药品制剂总砷含量高并不代表其可溶性无机砷含量高。联合国粮食及农业组织在2010年修订无机砷摄入限量为每日3 μg/kg(2~7 μg/kg),若按1岁儿童体质量10 kg算,健儿药片、小儿惊风七厘散、小儿化毒散、健儿药丸、小儿七珍丸、小儿奇应丸及小儿牛黄清心散的日服用剂量分别为0.050、0.100、0.600、0.100、0.093、0.130、0.300 g,根据检测结果计算无机砷的日摄入量分别为5.26、6.06、80.88、8.89、11.17、19.00、9.54 μg/kg,此结果显示对比日常食品中无机砷的严格要求,部分药品存在差距,但是药品不必如食品长期使用,这进一步证明了对于含雄黄儿科制剂的质量控制方面,若以砷元素为限量对象,不仅需要关注总砷,毒性大的无机砷更值得关注。另外中药复方配伍常具有增效减毒之效,雄黄的毒性与配伍药物也有一定关系[32-33],因此在制定含雄黄儿科制剂的质量标准时应根据实验结果,合理制定儿童服用剂量及其中可溶性砷的含量限定值。现代精准的仪器分析手段如液相色谱联用原子荧光光谱法、原子吸收光谱法、电感耦合等离子质谱法等也应尽量代替半定法来制定三价砷及五价砷的含量测定标准[34-35],为含雄黄儿科制剂的安全提供科学保障。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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Application law and solution strategy of mineral medicine realgar in pediatric preparations based on data mining and arsenic content
WANG Wen-fang, ZHU Mao-mao, YANG Yan-jun, YE Liang, JIA Xiao-bin, FENG Liang
School of Traditional Chinese Pharmacy, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China
To explore the application laws and development value of realgar in pediatric preparations based on the formula and prescriptions containing realgar.Excel 2019 was used to analyze the application characteristics of pediatric preparations containing realgar in national standards such as. Spss Modeler and R language were used to mine the data of association rules of drug compatibility of the prescriptions containing realgar in the(volumes 1—11). In addition, the contents of total arsenic and soluble inorganic arsenic in seven pediatric preparations containing realgar were measured by HPLC-ICP-MS.Compared with the common pediatric traditional Chinese medicine preparations, pediatric preparations containing realgar had advantages in the nervous system, but there were problems such as inappropriate dosage form, unreasonable dosage and lack of quality control, etc. The compatibility rules of pediatric prescriptions containing realgar could provide a reference for the development of modern traditional Chinese medicine for the treatment of eclampsia, malnutrition, pox, sore and Sha. The content of total arsenic in marketed pediatric preparations containing realgar was much higher than that of soluble inorganic arsenic, and there was no correlation between them.Realgar has the advantage of wide therapeutic effect in the development of pediatric preparations, but the form, dosage and quality standards need to be further improved.
realgar; pediatric preparations; data mining; arsenic; association rules;compatibility regularity
R283.2;
R282.76
A
0253 - 2670(2023)01 - 0181 - 11
10.7501/j.issn.0253-2670.2023.01.021
2022-08-20
国家重点研发计划中药现代化专项(2018YFC1706900);
中国药科大学双一流创新团队(CPU2018GY11);
天然药物活性组分与药效国家重点实验室资助项目(SKLNMZZ202025);
江苏省科技成果转化专项资金(BA2020077)
汪文芳(1999—),女,硕士研究生,研究方向为中药制剂。E-mail: 18851100831@163.com
通信作者:封 亮(1981—),男,博士,教授,博士生导师,研究方向为中药制剂与创新中药研究。E-mail: wenmoxiushi@163.com
贾晓斌(1966—),男,博士,教授,博士生导师,研究方向为中药炮制与特色制药技术的传承与创新。E-mail: jiaxiaobin2015@163.com
[责任编辑 潘明佳]
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【福生庄隧道坍塌处理方案】 福生庄隧道在哪里
(呼和浩特铁路局大包电气化改造工程指挥部,内蒙古呼和浩特010050)摘要:文章介绍了福生庄隧道
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在2023年街道深化作风建设推动高质量发展走在前列动员会上的讲话同志们:今天我们召开“街道深化作风建设推动高质量发展走在前列动员会”,这次会议是街道三季度召开的第一场...
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全面从严治党的心得体会800字7篇
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2024年主题教育民主生活会批评与自我批评意见(38条)(范文推荐)
2023年主题教育民主生活会六个方面个人检视、相互批评意见:1 理论学习系统性不强。学习习近平新时代中国特色社会主义思想不深不透,泛泛而学的时候多,深学细照的时候少,特...
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2024年交流发言:强化思想理论武装,增强奋进力量(完整)
习近平总书记指出:“一个民族要走在时代前列,就一刻不能没有理论思维,一刻不能没有思想指引。”党的十八大以来,伴随着新时代中国特色社会主义思想在实践中形成发展的历程...
【三个代表】 日期:2024-03-19
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2024年度镇年度县乡人大代表述职评议活动总结
xx镇20xx年县乡人大代表述职评议活动总结为响应县级人大常委会关于开展县乡两级人大代表述职评议活动,进一步激发代表履职活力,加强代表与人民群众的联系,提高依法履职水平...
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“千万工程”经验学习体会(研讨材料)
“千万工程”是总书记在浙江工作时亲自谋划、亲自部署、亲自推动的一项重大决策,也是习近平新时代中国特色社会主义思想在之江大地的生动实践。20年来,“千万工程”先后经历...
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2024年在市政协机关工作总结会议上讲话
同志们:刚才,XX同志对市政协机关20XX年工作进行了很好的总结,很精炼,很到位,可以感受到去年机关工作确实可圈可点。XX同志宣读了表彰决定,机关优秀人员代表、先进集体代...
【邓小平理论】 日期:2024-03-18
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在全区防汛防涝动员暨河长制工作推进会上讲话提纲【完整版】
区长,各位领导,同志们:汛期已经来临,我区城区防涝工作面临强大考验,形势不容乐观。年初,区城区防涝排渍指挥部已经召开专题调度会,修订完善应急预案,建立网格化管理机...
【马克思主义】 日期:2024-03-18
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XX镇作风整治工作实施方案为深入贯彻落实党的二十大精神及省市区委深化作风建设的最新要求,突出重点推进干部效能提升,坚持不懈推动作风整治工作纵深发展,根据《关于印发《2...
【毛泽东思想】 日期:2024-03-18
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2024市优化法治化营商环境规范涉企行政执法实施方案【优秀范文】
xx市优化法治化营商环境规范涉企行政执法实施方案为持续优化法治化营商环境,激发市场主体活力和社会创造力,规范行政执法行为,创新行政执法方式,提升行政执法质效,着力解...
【毛泽东思想】 日期:2024-03-18
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2024年度关于开展新一轮思想状况摸底排查工作通知(完整)
关于开展新一轮思想状况摸底排查工作的通知为深入贯彻落实关于各地开展干部职工思想状况大摸底大排查情况上的批示要求和改革教育第二次调度会议精神,有针对性做好队伍教育管...
【三个代表】 日期:2024-03-18
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2024年公路养护中心主任典型事迹材料(完整文档)
“中心的工作就是心中的事业”——公路养护中心主任典型事迹材料**,男,1976年6月出生,1993年参加工作,2000年4月调入**区交通运输局工作,大学本科学历,中共党员,现任**...
【马克思主义】 日期:2024-03-17