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    啮齿动物携带冠状病毒及其跨种传播研究进展

    时间：2023-06-29 10:35:05来源：百花范文网本文已影响人

    张雯芬,侯水平,陈守义

    近几十年来，全球新发传染病不断出现，其流行或暴发大多是由动物源性病原体引起。继2003年 SARS(严重急性呼吸系统综合征)、2012 年 MERS(中东呼吸系统综合征)后，2019 年 COVID-19(2019冠状病毒病)大流行，使冠状病毒得到了公众前所未有的关注。冠状病毒广泛存在于自然界中，宿主谱广泛，其感染的宿主以哺乳动物和禽类为主，常引起动物和人的呼吸道、胃肠道、肝脏、神经系统疾病。

    啮齿目是最大的哺乳动物目，有 33 个科 2 277 个物种(约占所有哺乳动物物种的 43%)，中国是一个生物多样性大国，拥有来自12个科约200种啮齿动物[1]。鼠类等啮齿动物是许多病毒的天然宿主和储备库，国内外已经在鼠类中鉴定出30多种引起人类疾病的病毒，例如汉坦病毒、拉沙热病毒等[2]。啮齿动物具有分布广泛、种类数量繁多、繁殖能力强、适应性强等特点，其还与人类接触密切，并充当人类、家畜、节肢动物媒介(蜱、螨、跳蚤)和其它野生动物之间的纽带，这些因素均为病毒感染人类并引发传染病创造了条件[3]。

    啮齿动物可携带多种冠状病毒，最近也被证明在冠状病毒的进化中发挥重要作用，根据目前的序列数据库显示，所有人类冠状病毒都有动物起源：HCoV-OC43 和HCoV-HKU1可能源自啮齿动物，家畜可能作为中间宿主发挥重要作用，使病毒能够从自然宿主传播给人类[4]。

    1.1 冠状病毒的分类 冠状病毒(Coronavirus,CoVs)属于套式病毒目(Nidovirales)、冠状病毒科(Coronaviridae)、正冠状病毒亚科(Orthocoronavirinae)[5]。根据蛋白质序列的差异，将冠状病毒分为Alphacoronaviruses(α-CoVs)、Betacoronaviruses(β-CoVs)、Gammacoronaviruses(γ-CoVs)和Deltacoronaviruses(δ-CoVs)4个属，其中β-CoVs可进一步分为Embecovirus、Sarbecovirus、Merbecovirus、Nobecovirus和Hibecovirus5个亚属，这些亚属中的前4个以前分别被称为谱系或亚组 A、B、C 和 D[6-7]。α-CoVs和β-CoVs主要在牛、猪、马等哺乳动物中传播，也可以引起人类疾病，γ-CoVs和δ-CoVs主要感染禽类和猪[8]。源自啮齿动物的冠状病毒主要为α-CoVs中的Luchacovirus亚属和β-CoVs中的Embecovirus亚属，但啮齿动物也可能携带其它物种来源的冠状病毒。分别见表1、表2。

    表1 源自啮齿动物的冠状病毒分类Tab.1 Classification of rodent coronaviruses

    表2 啮齿动物携带其它物种来源的冠状病毒Tab.2 Rodents carrying coronaviruses of other species origin

    1.2 冠状病毒的基因组、结构及编码蛋白 冠状病毒是一类具有包膜、基因组不分节段的单股正链RNA病毒，病毒粒子呈球形，直径为120～160 nm，基因组全长约27～32 kb，是已知最长的RNA病毒基因组[15]。所有冠状病毒在其基因组的结构和表达上都有相似之处，其中 16 种非结构蛋白(nsp1 到 nsp16)由 5′ 端的开放阅读框(ORF)1a/b 编码，随后是3′端的其它ORF 编码的结构蛋白，包括棘突蛋白(S)、包膜蛋白(E)、膜蛋白 (M) 和核衣壳蛋白 (N)[16]。β-CoVs 的A亚组成员中还存在一个额外的血凝素酯酶蛋白 (HE) ，它存在于 ORF1ab 的下游和 S 基因的上游[17]。在不同的冠状病毒谱系中还存在数量不等的小ORF，对啮齿动物α-CoVs的基因组分析中显示,在M和N基因之间存在预测的ORF6(165 aa)基因，并且除在高山姬鼠中检测到的冠状病毒AcCoV-JC34外，所有病毒都具有预测的ORF2(274 aa)基因，位于ORF1b和S基因之间，这两个基因不存在于任何其它有代表性的α-CoVs中[17-18]。对于结构蛋白，S蛋白介导病毒附着于特定的细胞受体、参与膜融合，是病毒中和抗体的主要诱导因子[19]；
    E蛋白在病毒膜上形成离子通道，参与病毒组装[20]；
    M蛋白是一种跨膜蛋白，在病毒的组装和出芽过程中起重要作用，抗M蛋白抗体在补体存在时可中和病毒感染性[21]；
    N蛋白是核衣壳中唯一存在的蛋白质，它由两个独立的结构域组成，一个 N 端结构域 (NTD) 和一个 C 端结构域 (CTD)，都能够在体外结合RNA，但每个结构域结合RNA的机制不同；
    HE蛋白作为血凝素，能与表面糖蛋白上的唾液酸结合，且具有乙酰酯酶活性，这些活动被认为可以促进S蛋白介导的病毒入侵和传播过程[22]。

    鼠冠状病毒(Murine coronavirus)于1949年首次在一只患有自发性脑脊髓炎的小鼠体内分离到，被命名为小鼠肝炎病毒(Mouse hepatitis virus,MHV)，是β冠状病毒属的成员[23]。目前普遍认为MHV的组织亲嗜性在很大程度上取决于S蛋白，根据嗜组织特性的不同分为呼吸毒株和肠毒株两大类，可引起不同程度的呼吸道、胃肠道、肝脏和神经元症状[24-25]，是世界范围内最常见的感染实验小鼠的病原体。随后于1970年在大鼠中发现另一种病毒，命名为大鼠冠状病毒(rat coronaviruses，RCoVs)。RCoVs可分为Parker大鼠冠状病毒(Parker rat coronavirus,RCV-P)和唾泪腺炎病毒(Sialodacryoadenitis virus,SDAV)，同MHV一样也属于β-CoVs，在群体饲养和野生的大鼠中普遍存在，并能在新生大鼠中诱发致命的肺炎[10,26]。近年来，有许多研究者对啮齿动物进行了冠状病毒的筛查，从中发现了许多新型冠状病毒。目前已经从15个国家的30多个不同鼠种的啮齿动物中检测出冠状病毒，各个国家不同啮齿动物冠状病毒的检出情况见表3。

    表3 各国不同种类啮齿动物携带冠状病毒检出情况Tab.3 Detection of coronaviruses in different rodent species by country

    表3(续)物种国家采样时间阳性/样本数参考文献五趾跳鼠中国2013-20162/28[1]中华姬鼠中国2013-20161/9[1]大林姬鼠中国2013-20166/37[1]小林姬鼠中国2013-20163/27[1]黑腹绒鼠中国2013-20163/39[1]子午沙鼠中国2013-201616/172[1]狭颅田鼠中国2013-20164/44[1]卡氏小鼠中国2013-20164/58[1]棕背中国2013-20168/119[1]红背中国2013-20161/14[1]灰腹鼠中国2013-20161/33[1]大足鼠中国2013-20162/16[1]

    2.1 国内概况 2010-2012年Lau等人在中国广州地区的褐家鼠中发现了一种新的A 系β-CoV，即 (ChRCoV) HKU24，并且在此次采样中广州的褐家鼠感染该病毒的血清阳性率较高，为35%[11]。也有研究者对中国广州、桂林、梅州等地的啮齿动物进行采样，从广州地区褐家鼠中发现一种新的冠状病毒 (RCoV-GCCDC4)，同样归属于β-CoVs的A谱系[27]。

    2011-2013年Wang等人在中国浙江鹿城的褐家鼠中发现了一种新型冠状病毒Lucheng Rn rat coronavirus(LRNV)，该病毒归属于α-CoVs，这也是首次发现啮齿动物携带该属的冠状病毒。除此之外还发现了两种β-CoVs的新变体，其中从龙泉的黑线姬鼠、褐家鼠、罗赛鼠中发现了新的归属于Betacoronavirus-1中的冠状病毒Longquan Aa mouse coronavirus(LAMV)。以及在罗塞鼠、黄胸鼠、社鼠中发现了与MHV有最近亲缘关系的冠状病毒Longquan R1 rat coronavirus(LRLV)，归属于鼠科冠状病毒，它们均属于Betacoronavirus属的 A 谱系[9]。

    2011年从中国云南省剑川县采集了(高山姬鼠、丽江绒鼠、澜沧江姬鼠)3个物种的177份肠道样本，在23份中检测到α-CoVs(2/177)和 β-CoVs(21/177)，其中高山姬鼠有较高的检出率(21/98)，并且在高山姬鼠中发现了LRNV的新变体(AcCoV-JC34)[28]。2014-2015年期间对云南丽江和瑞丽的啮齿动物进行相关研究，结果显示在7个鼠种中检测到了冠状病毒，其中高山姬鼠的阳性检出率较高为12.43%，与之前的研究相一致。并且，此次检出的冠状病毒与之前鉴定出的LRNV、LRLV、(ChRCoV) HKU24 密切相关[29]。这些研究结果表明，多种 α-CoVs 和 β-CoVs在中国云南省的啮齿动物中传播，在高山姬鼠中尤为常见，高山姬鼠是冠状病毒的重要宿主。

    (ChRCoV)HKU24、RCoV-GCCDC4和LRNV，这些新发现的啮齿动物冠状病毒均首先从褐家鼠中检出，褐家鼠为广州地区的优势鼠种，且在该鼠种中冠状病毒的检出率较高，而在云南地区则以高山姬鼠为主，此外，在我国的黑线姬鼠、黄胸鼠、子午沙鼠中也有较高的检出率。2013-2016年间我国的一项调查从15个省的20个不同鼠种的啮齿动物中筛查出冠状病毒，可见我国啮齿动物中携带的冠状病毒地区分布广泛，宿主繁多[1]。

    2.2 国外概况 在欧洲地区除MHV外，最近也在野外的鼠类中发现了新的冠状病毒。Tsoleridis等人对813只英国和波兰的啮齿动物和鼩鼱的肝脏或肠道样本进行了α-CoVs筛查，在褐家鼠、黑田鼠、河堤田鼠、鼩鼱中检测到α-CoVs。这些病毒与最近在中国发现的LRNV聚集一起，在冠状病毒系统发育中形成了一个独特的啮齿动物/鼩鼱分支[30]。2014-2016年间对在法国收集的330只野生啮齿动物肠道样本进行调查，显示冠状病毒阳性率为6.3%(21/330)，均被确定为β-CoVs，且与 2010年德国河堤田鼠和2007年荷兰的田鼠中检出的序列较为接近[31]。2022年Wasberg等人的一项研究，从瑞典的河堤田鼠中发现了一种新型β-CoV，并将该病毒命名为Grimso病毒[32]。河堤田鼠是欧洲地区最常见、分布较为广泛的啮齿动物之一，此前在德国、法国、波兰、英国等欧洲国家的河堤田鼠中也均检出携带有冠状病毒。西班牙加那利群岛、刚果、越南等地也相继报告从啮齿动物中筛查出冠状病毒[33-35]。

    从美国国立生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information,NCBI)下载上述从啮齿动物中所检出的冠状病毒序列，以及冠状病毒各个种属的代表序列，利用MAFFT v7.475软件进行比对，用MEGA_X 10.1.8软件选最大似然法(maximum likelihood,ML)构建基于部分RDRP基因的系统发育树，如图1所示。所选择的85条序列代表的病毒样本被划分到α-CoVs和β-CoVs两个属，除从刚果地区啮齿动物中所检出的冠状病毒外，其余各国啮齿动物中检出的冠状病毒均能较好的聚集在一起。这些啮齿动物携带的冠状病毒可分为4个较大的分支，2010年德国(KM888132)与2014-2016年法国(LC334355)的河堤田鼠中检出的冠状病毒形成了一个较小的独立分支。

    图1 基于部分RDRP核苷酸序列的系统进化树Fig.1 Phylogenetic tree based on partial RDRP nucleotide sequences

    3.1 从啮齿动物到人 既往已有研究表明两种人类冠状病毒HCoV-OC43 和HCoV-HKU1更有可能来自啮齿动物相关的病毒，牛作为HCoV-OC43的中间宿主将病毒传染给人。2021年Grange等人利用SpillOver软件，系统评估了新型野生动物源性病毒的人兽共患溢出和传播潜力，发现几种与啮齿动物相关的冠状病毒被列为前50名，其中包括前面所提到的Murine coronavirus、LAMV[36]。宿主细胞蛋白酶也会影响冠状病毒物种的易感性和“溢出”事件，利用两种公开的furin预测算法(ProP和PiTou)并基于GenBank中报告的刺突序列，发现S1/S2 furin裂解位点在啮齿动物相关序列中很常见，并表明这可能对人兽共患病转移具有影响[37]。此外，人类的行为(野生动物贸易等)也正在促进冠状病毒从动物到人类的溢出，有研究者发现沿老鼠交易供应链，冠状病毒阳性的动物比例越来越高[12]。

    3.2 从人到啮齿动物 实验研究显示，几种啮齿动物的宿主细胞受体对SARS-CoV-2刺突蛋白表现出很高的结合亲和力，SARS-CoV-2可以感染鹿鼠和仓鼠，并且受感染的鹿鼠和仓鼠还可以通过直接接触将病毒传播给共同饲养的同类[38]。随着SARS-CoV-2 的全球传播，病毒基因组中突变逐渐积累并导致变异的出现，与最初的 SARS-CoV-2 分离株相比，Beta变异株B.1.351(501Y.V2)将宿主范围扩展到新物种(小鼠、大鼠)，并且感染的大鼠可以通过直接接触感染其它大鼠[39]。SARS-CoV-2向大鼠、鹿鼠等啮齿动物的跨物种传播可能会大大增加消除COVID-19大流行的负担。但以上均是基于实验室研究的结论，能在多大程度上转化为野生鼠群，还需进一步的研究。

    3.3 从人到啮齿动物到人 Yen等人的1项案例研究提供了SARS-CoV-2变异株(AY.127)通过叙利亚仓鼠之间的仓鼠-仓鼠传播、仓鼠-人的人兽共患病传播以及进一步在人类之间传播的证据[13]。传播速度更快、隐匿性和传染性更强的Omicron毒株引起了研究者更为广泛的关注，2021年有研究者使用SARS-CoV-2 Omicron变体的突变分子谱来追踪其近端起源，并提出了一种轨迹，即Omicron的祖先在大流行期间的某个时候经历了从人类到小鼠的反向人兽共患事件，并在小鼠宿主中积累了1年以上的突变，然后再传回给人类[40]。如果Omicron毒株是在鼠宿主进化后传回人类，鉴于鼠类分布广、物种多、繁衍能力强、群居量大以及与人类接触密切，这将会进一步加剧疫情防控的难度，因此对鼠类进行冠状病毒的监测是十分必要的。

    3.4 从啮齿动物到其它动物物种 由啮齿动物携带的冠状病毒跨越物种传播到其它动物的报告相对较少。Lau等人的研究数据提供了(ChRCoV) HKU24代表了Betacoronavirus1的小鼠起源，在19世纪末期，HCoVOC43出现之前就发生了从啮齿动物到其它哺乳动物的种间传播的证据[11]。

    由于冠状病毒的高流行率和广泛分布、巨大的遗传多样性和基因组的频繁重组，以及人与动物互动水平的不断提高，频繁的跨物种感染和偶尔的溢出事件，新型冠状病毒可能会在人类中周期性出现，对全球公共卫生构成威胁。啮齿动物是地球上最多样化的哺乳动物，它们的活动区域与人类的生活空间广泛重叠，与人类接触密切，并且是一系列α和β冠状病毒的重要宿主。近年来越来越多啮齿动物冠状病毒被发现，如 (ChRCoV)HKU24、LRNV、LRLV等，这些结果表明啮齿动物冠状病毒的多样性远高于此前的预期,可能携带具有人兽共患或人兽共患潜力不明的冠状病毒。此外，在SARS-CoV-2 全球传播的过程中，各种变异病毒株的出现使得宿主范围进一步扩大，存在一定的跨物种传播的风险。因此，需要进行大规模监测才能及时发现鼠类等啮齿动物中所携带的未知冠状病毒，以及其人兽共患和反向人兽共患的风险，防范由啮齿动物携带冠状病毒而导致的新发传染性疾病，尤其是对于数量繁多、生活在人类及其伴侣动物附近与人类共享生活空间的褐家鼠、高山姬鼠等啮齿动物。

    利益冲突：无

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