基于网络药理学和分子对接技术探讨宣肺化浊汤防治新冠肺炎德尔塔变异病毒的作用机制*
郭凯丽 袁盼盼 薛妙 王艳霞 刘继平 王斌 王川 张鑫磊 朱星枚**
(1.陕西中医药大学药学院,陕西 咸阳 712046;
2.陕西省中药基础与新药研究重点实验室,陕西 咸阳 712046;
3.陕西省中医药管理局中药药效机制与物质基础重点研究室,陕西 咸阳 712046;
4.空军军医大学药学院药物化学与药物分析学教研室,陕西 西安 710032
德尔塔病毒(delta virus)是新型冠状病毒肺炎(Coronavirus disease 2019,COVID-19)的变异毒株,具有传播力强、潜伏期短、病毒载量高等特点[1-3],是陕西此次本土疫情的根源。与武汉新型冠状病毒肺炎相比,德尔塔病毒对康复个体血清中抗体的敏感性降低了6倍,且抗德尔塔病毒疫苗有效性降低[4]。研究表明,德尔塔病毒变异株抗原位点发生了突变[5],此突变可增强病毒感染性和融合性,同时促进病毒复制[6-7]。目前针对新冠肺炎德尔塔病毒感染患者的密接、次密接人员尚无特效药物,中医药是治疗新冠肺炎德尔塔病毒轻症患者的有效手段[8]。
宣肺化浊汤出自于《甘肃省中医药预防新冠肺炎方(2021版)》,由蜜麻黄、连翘、前胡、法半夏、麸炒苍术、广藿香、羌活、酒大黄、陈皮、黄芩10味中药组成。此方宣肺透邪、清热化浊,可用于新冠病毒密切接触人员的预防,也可用于新冠肺炎德尔塔病毒轻症患者的治疗。目前宣肺化浊汤防治德尔塔病毒的作用机制尚不清楚,网络药理学既能分析中药作用,还能说明微观分子调控网络间的互作关系[9]。因此本文利用网络药理学和分子对接技术探讨宣肺化浊汤各味中药活性成分、靶点以及作用机制,为新冠肺炎轻症患者应用宣肺化浊汤防治德尔塔病毒提供理论依据。
1.1本研究所用软件及数据库 见表1。
表1 本研究所用软件及数据库
1.2各药物活性成分的获取与筛选 设置口服利用度(OB30%)、类药性(DL0.18),在线查询TCMSP,获取蜜麻黄、连翘、前胡、法半夏、麸炒苍术、广藿香、羌活、酒大黄、陈皮、黄芩的活性成分。
1.3活性成分作用靶点的获取 通过PubChem数据库获得1.2中各成分的Canonical SMILES,导入SwissTargetPrediction数据库,删除重复项获得活性成分的作用靶点。
1.4德尔塔病毒作用靶点的获取 以“delta virus”为关键词,在线搜索GeneCards、OMIM数据库,删除重复项获得德尔塔病毒靶点。
1.5药物成分靶点与疾病靶点交集的获取 将1.3与1.4中的靶点导入Venny平台,获得药物成分靶点与疾病靶点交集。
1.6GO及KEGG富集分析 将1.5中交集靶点的official gene symbol输入DAVID数据库,Select Identifier选择“official gene symbol”,物种选择“homo sapiens”,对作用靶点进行GO富集分析和KEGG通路分析,在微生信平台绘制排名靠前的GO过程和KEGG通路气泡图。
1.7蛋白相互作用网络构建与分析 为深入研究宣肺化浊汤对新冠肺炎德尔塔变异病毒的潜在作用靶点,将1.5中所得靶点导入STRING数据库,限定物种为“Homo Sapiens”,获取蛋白相互作用关系。将所得结果导入Cytoscape3.8.2中,根据Degree值筛选靶点、通路,利用“Network Analyzer”进行可视化处理,构建蛋白互作网络。
1.8靶点、通路相互作用的构建与分析 将1.7中筛选获得靶点导入Metascape中导出Excel,获得靶点、通路作用关系表。
1.9分子对接验证 选择宣肺化浊汤核心成分和核心靶点进行分子对接验证。利用RCSB PDB网站输出靶点mol2结构,PubChem网站输出活性成分的SDF文件,通过 Autodocktool1.5.6 软件进行处理并转变为RCSB PDBQT 格式。借助 Autodocking vina v1.2.0分子对接。选取结合自由能最小的构象,用Pymol、Discovery studio Client 进行可视化及结果分析。
2.1宣肺化浊汤的主要活性成分信息 见表2。
表2 主要活性成分信息表
2.2宣肺化浊汤防治新冠肺炎德尔塔变异病毒的潜在靶点 将GeneCards等数据库获得的靶点删除重复项后得到宣肺化浊汤646个靶点、德尔塔变异病毒5583个靶点。两者求交集共得到526个宣肺化浊汤对德尔塔变异病毒潜在作用的靶点(图1)。
图1 宣肺化浊汤活性成分及德尔塔变
2.3蛋白相互作用(PPI)网络图 将2.2中所得526个靶点导入STRING数据库中,根据Degree值获得53个宣肺化浊汤对德尔塔变异病毒作用的靶点(表3),并获得蛋白相互作用网络(图2)。
表3 PPI网络构建核心靶点
图2 宣肺化浊汤对新冠肺炎德尔塔变异病毒靶点蛋白相互作用网络
2.4GO分析与KEGG富集分析 GO分析确定2255个条目(图3)。
图3 宣肺化浊汤靶点的GO富集分析
主要涉及2097条生物过程(Biological process,BP),包括蛋白质组学、细胞老化以及对氧化应激的反应等;
52条细胞组分(Cellular component,CC),包括膜筏、质膜筏、粘着斑等;
106条分子功能(Molecular function,MF),包括细胞-基质粘附连接、磷酸酶结合、激素受体结合、蛋白酪氨酸激酶活性、核受体活性、转录因子活性,直接配体调节的序列特异性 DNA 结合等。KEGG富集分析确定156个条目,主要包括癌症中的蛋白聚糖通路、卡波西肉瘤相关疱疹病毒感染通路、内分泌抵抗通路、EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药通路、脂质和动脉粥样硬化通路等(图4)。
图4 宣肺化浊汤靶点的KEGG富集分析
2.5“药物-活性成分-作用靶点-蛋白通路”网络构建 将药物-活性成分-交集靶点-蛋白通路关系导入Cytoscape3.8.2中,构建“宣肺化浊汤-德尔塔变异病毒”的网络图(图5)。其中红色代表宣肺化浊汤、橙色代表组方中各药物、黄色代表活性成分、绿色代表作用靶点、蓝色代表通路。该网络图中黄芩、连翘、前胡、羌活、陈皮为宣肺化浊汤的关键作用药物;
naringenin、Onjixanthone I、bicuculline、acacetin、baicalein、pachypodol为主要活性成分。
图5 “宣肺化浊汤-新冠肺炎德尔塔变异病毒”的“药物-活性成分-作用靶点-蛋白通路”网络
2.6分子对接结果 将筛选后的主要活性成分与新冠肺炎德尔塔变异病毒主要靶点进行分子对接。宣肺化浊汤中主要活性成分与主要靶点结合能均<-5.0 kJ·mol-1(表4),其中GSK3B与TYRA:108、THRA:113、GLYA:84等氨基酸残基之间存在范德华力;
与PHEA:122、LEUA:80氨基酸残基之间存在pi-烷基键;
与VALA:40氨基酸残基存在pi-σ键。PIK3R1与TYRA:106等氨基酸残基存在范德华力;
与VALA:108等氨基酸残基存在pi-σ键。KIT与 PHEA:70等氨基酸残基存在范德华力;
与META:94等氨基酸残基存在pi-s键;
与LEUA:99等氨基酸残基存在pi-烷基键。KDR与GLAY:41等氨基酸残基存在范德华力;
与PROB:165氨基酸残基存在pi-阴离子键。MMP-9与META:247等氨基酸残基存在范德华力;
与GLUA:227等氨基酸残基存在pi-阳离子键;
与METB:247等氨基酸残基存在pi-烷基键等(图 6)。
表4 结合能结果
德尔塔变异株最早于2020年10月发现于印度,2021年5月被世界卫生组织列为“受关注的对象”,其因强传染性威胁全球健康。宣肺化浊汤是由甘肃省新冠肺炎疫情中医药救治专家组会同国家医疗救治指导组中医药专家针对德尔塔变异病毒感染患者的密接、次密接人员共同研究制定。
本研究运用网络药理学筛选出39个宣肺化浊汤的主要活性成分,通过作用526个潜在靶点防治德尔塔病毒,说明宣肺化浊汤治疗新冠肺炎德尔塔病毒具有多成分、多靶点的特点。其中黄芩、连翘、前胡、羌活、陈皮5味中药中的6种成分:naringenin、Onjixanthone I、bicuculline、acacetin、baicalein、pachypodol可能是治疗新冠肺炎德尔塔病毒的主要活性成分。研究表明,naringenin可促进活化的肝星状细胞凋亡,同时抑制肝细胞的凋亡,且naringenin可能通过下调MMP-9的表达改善缺血后BBB的功能,从而保护脑组织[10-13]。Onjixanthone I属于蒽醌类化合物[14],其通过抑制氧化损伤和逆转AChE活性,减少学习缺陷和记忆丧失,缓解了对铅诱导的乙酰胆碱酯酶功能障碍和认知障碍的神经保护作用[15-17]。bicuculline可下调MMP-9基因表达且抑制JAK2的活化从而抑制人肝癌细胞的转移及侵袭[18]。Acacetin 是一种存在于各种植物中的黄酮,可抑制 STAT3 激活的 DU145 前列腺癌细胞中的组成型和诱导型 STAT3 活化,以时间依赖性方式诱导细胞凋亡[19-21]。baicalein可抑制肝癌细胞的增殖,降低肝癌细胞的能量代谢水平[22]。pachypodol具有抗氧化和细胞保护作用[23-24]。对宣肺化浊汤治疗新冠肺炎德尔塔病毒的潜在作用靶点分析发现CDK2、 mTOR、ABL1、MAPK、EGFR、MAPK、Mcl-1、IL-2可调节细胞的生长、分化、凋亡、自噬等。GSK3B在非胰岛素依赖型糖尿病中,其活性会异常升高。MMP-2、mTOR可在肿瘤相关组织中发挥作用。PTGS2是非甾体类药物的作用靶点之一,与炎症反应相关。APP是一种跨膜糖蛋白,过度的APP干扰神经元转运,对单纯性疱疹病毒导致的APP表达上调有很大意义[25]。
综上所述,宣肺化浊汤中活性成分具有抗病毒、抗炎、抗氧化、神经保护等作用,且其通过核心靶点调节细胞生长、分化、凋亡、自噬,对新冠肺炎德尔塔病毒发挥潜在治疗作用,本研究为后续防治新冠肺炎德尔塔病毒提供更多理论支持。
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【学习心得体会】 日期:2022-10-31
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【军训心得体会】 日期:2024-03-17
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【学习心得体会】 日期:2022-12-14
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2月教师党员个人思想汇报5篇
2月教师党员个人思想汇报敬爱的党组织:最近这一个月的时间对于我来说是极不平凡的,在这段时间里我认真学习了文化部网上党校的相关内容,经过长达40小时的
【教师心得体会】 日期:2023-10-15
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2024年主题教育民主生活会批评与自我批评意见(38条)(范文推荐)
2023年主题教育民主生活会六个方面个人检视、相互批评意见:1 理论学习系统性不强。学习习近平新时代中国特色社会主义思想不深不透,泛泛而学的时候多,深学细照的时候少,特...
【邓小平理论】 日期:2024-03-19
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2024年交流发言:强化思想理论武装,增强奋进力量(完整)
习近平总书记指出:“一个民族要走在时代前列,就一刻不能没有理论思维,一刻不能没有思想指引。”党的十八大以来,伴随着新时代中国特色社会主义思想在实践中形成发展的历程...
【三个代表】 日期:2024-03-19
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2024年度镇年度县乡人大代表述职评议活动总结
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【马克思主义】 日期:2024-03-19
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“千万工程”经验学习体会(研讨材料)
“千万工程”是总书记在浙江工作时亲自谋划、亲自部署、亲自推动的一项重大决策,也是习近平新时代中国特色社会主义思想在之江大地的生动实践。20年来,“千万工程”先后经历...
【三个代表】 日期:2024-03-19
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2024年在市政协机关工作总结会议上讲话
同志们:刚才,XX同志对市政协机关20XX年工作进行了很好的总结,很精炼,很到位,可以感受到去年机关工作确实可圈可点。XX同志宣读了表彰决定,机关优秀人员代表、先进集体代...
【邓小平理论】 日期:2024-03-18
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在全区防汛防涝动员暨河长制工作推进会上讲话提纲【完整版】
区长,各位领导,同志们:汛期已经来临,我区城区防涝工作面临强大考验,形势不容乐观。年初,区城区防涝排渍指挥部已经召开专题调度会,修订完善应急预案,建立网格化管理机...
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2024年镇作风整治工作实施方案(完整文档)
XX镇作风整治工作实施方案为深入贯彻落实党的二十大精神及省市区委深化作风建设的最新要求,突出重点推进干部效能提升,坚持不懈推动作风整治工作纵深发展,根据《关于印发《2...
【毛泽东思想】 日期:2024-03-18
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2024市优化法治化营商环境规范涉企行政执法实施方案【优秀范文】
xx市优化法治化营商环境规范涉企行政执法实施方案为持续优化法治化营商环境,激发市场主体活力和社会创造力,规范行政执法行为,创新行政执法方式,提升行政执法质效,着力解...
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2024年度关于开展新一轮思想状况摸底排查工作通知(完整)
关于开展新一轮思想状况摸底排查工作的通知为深入贯彻落实关于各地开展干部职工思想状况大摸底大排查情况上的批示要求和改革教育第二次调度会议精神,有针对性做好队伍教育管...
【三个代表】 日期:2024-03-18
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2024年公路养护中心主任典型事迹材料(完整文档)
“中心的工作就是心中的事业”——公路养护中心主任典型事迹材料**,男,1976年6月出生,1993年参加工作,2000年4月调入**区交通运输局工作,大学本科学历,中共党员,现任**...
【马克思主义】 日期:2024-03-17