木犀草素的药理作用及制剂研究进展
王 琪,李坤伟,周长征
(山东中医药大学 药学院,济南 250355)
木犀草素(Luteolin)是一种黄酮类化合物(图1),其化学名为3",4",5,7-四羟基黄酮,最初是从木犀草属的草本植物木犀草的茎、叶、枝中分离出而得名。近年来研究发现,木犀草素多以糖苷的形式存在于多种药材和蔬菜果实中,如金银花、菊花和落花生等[1-3]。研究表明,木犀草素具有抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗氧化和抗病毒等药理活性[4-6]。因木犀草素的结构中含有酚羟基,所以亲脂性较差,由于酚羟基之间的分子间作用力导致其晶格能较高,所以水溶性也较差。当前,固体分散体、纳米制剂及包合物等制剂技术可改善木犀草素的亲脂性和亲水性,提高其生物利用度。本文对木犀草素的药理作用和制剂研究进行综述,以供相关研究者参考。
图1 木犀草素的化学结构Fig. 1 The Chemical Structure of Luteolin
1.1 抗炎
炎症是损伤因子刺激机体后,由机体产生的防御反应。有研究表明,木犀草素的抗炎作用主要发生在免疫细胞内部,尤其是巨噬细胞。Wang等[7]通过MTT法和细胞死亡Elisa法来评价木犀草素对RAW264.7巨噬细胞的活力和凋亡的影响。研究结果显示,20 μmol/L的木犀草素能够引起巨噬细胞的形态变化,使细胞缓慢收缩,并且可观察到凋亡小体的出现。在体内,木犀草素能够上调信号传导、转录活化因子6(p-STAT6)和抑制转录激活子3(p-STAT3)从而改变巨噬细胞极化,从促炎性M1表型转变为抗炎性M2表型;
同时,细胞因子经历了从促炎到抗炎的转变,起到抑制炎症的作用。在尿酸钠引起的急性痛风性关节炎模型中,不同剂量的木犀草素(50、100、150 mg/kg)能够明显降低小鼠的踝关节肿胀度,血清中的IL-1β、IL-17、IL-6和TNF-α的含量也相对减少,且NF-κB的蛋白水平和组织内HMGB1mRNA的表达水平均相对降低[8],表明木犀草素可通过抑制HMGB1-NF-κB信号通路来发挥抗炎活性,有望成为治疗痛风性关节炎的有效药物。
1.2 抗菌
大量研究表明,木犀草素对多种细菌具有抑制作用。Guo等[9]采用肉汤稀释法测定了木犀草素对化脓隐秘菌的最小抑菌浓度(MIC)为78 μg/mL。该研究还表明,木犀草素可破坏细菌细胞壁的完整性,增加细胞膜的通透性,从而导致细胞形态发生改变。此外,木犀草素能够抑制细胞内DNA拓扑异构酶的活性,从而降低细胞内总蛋白和核酸的含量,抑制细菌的增殖。还有研究表明,木犀草素(50 mg/mL)可使大肠杆菌和阴沟肠杆菌细胞变为不规则形态,少数的大肠杆菌细胞出现扭曲甚至破裂;木犀草素对大肠杆菌的MIC和MBC分别为64 μg/mL和128 μg/mL,对阴沟肠杆菌的MIC和MBC分别为128 μg/mL和256 μg/mL[10]。木犀草素具有较好的抗耐甲氧西林金葡菌活性,与喹诺酮类和氨基糖苷类抗菌药联用时具有协同效果,能够降低抗菌药的MIC,从而减轻其毒副作用[11]。以上结果均表明,木犀草素在天然抑菌方面具有良好的发展前景。
1.3 抗肿瘤
现代研究表明,木犀草素对多种癌细胞均具有抑制作用。一项研究显示,木犀草素对人乳腺癌MCF-7TamR细胞的增殖具有抑制作用,MIC为1.06 μmol/L。木犀草素(20、30 μmol/L)能够显著提高MCF-7TamR细胞中抑癌蛋白P27的表达水平(P<0.05),使其细胞周期被阻滞在G2/M期,从而抑制癌细胞的增殖;
同时,木犀草素可降低细胞内Bcl-α的表达水平,从而引起细胞内线粒体的膜电位发生变化,通过线粒体凋亡途径诱导癌细胞凋亡[12]。肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,已成为我国人口恶性肿瘤死亡原因的第一位。Wu等[13]研究发现,木犀草素可上调多种细胞凋亡蛋白酶(caspase-3、caspase-8、caspase-9)的表达水平,并通过上调DRP1和DR5的表达来诱导线粒体分裂,从而抑制肺癌细胞(A549)的活力。目前,木犀草素的抗肿瘤实验大多数为体外实验的结果,还需要更多的体内实验结果来证实其抗肿瘤活性。
1.4 抗氧化
过氧化物酶在氧化过程中具有非常重要的作用。有研究表明,木犀草素以非竞争性的方式抑制过氧化物酶的活性,其潜在的机制为:木犀草素能与过氧化物酶通过氢键作用形成稳定的复合物,使过氧化物酶的疏水性和极性发生变化,从而阻止底物的进入和产物的释放[14]。丙二醛(MDA)作为过氧化产物,能够间接反映氧化损伤程度。据相关研究显示,木犀草素(5 mL/kg)能够提高高血脂大鼠体内抗氧化酶CAT的活性从而降低脂质过氧化水平,降低MDA的水平,其效果与1 mL/kg的辛伐他汀并无显著差异[15]。此外,木犀草素还能从病理形态上改善肝脏脂肪变性的程度,这表明木犀草素在预防脂肪肝和抗氧化方面具有良好的保健功能[15]。2017年,王建等[16]将木犀草素的6′位引入含有氨基的活性基团,得到木犀草素-氨基醌类化合物。相比于木犀草素,该化合物不仅抗氧化能力增强,而且由于脂/水分布系数发生改变,水溶性也有一定提升。
1.5 抗病毒
有研究表明,木犀草素对呼吸道合胞病毒RSV具有较强的抑制作用,12、24、48、72 h的EC50分别为49.94、24.71、10.16和3.55 μmol/L,这说明木犀草素对RSV的抑制作用呈时间依赖性的关系[17]。体内研究结果表明,木犀草素直接作用于STAT1的负调节因子SOCS1靶点,导致STAT1磷酸化和IFN刺激因子表达的上调,从而抑制RSV的复制。邓东沅等[18]探究了木犀草素对感染甲型H1N1流感病毒的A549细胞的抗病毒效果。研究发现,木犀草素通过调控caspase-8介导的外源途径和caspase-9介导的线粒体途径,抑制病毒感染后的细胞凋亡。质量浓度为12.50~25.00 μg/mL的木犀草素作用48~60 h后的抑制作用最好,抗病毒有效率可达(87.00±1.71)%。此外,木犀草素还能够显著提高HeLa细胞感染柯萨奇B3型病毒(Cox-B3)后的存活率[19],然而具体机制有待进一步研究。
1.6 其他药理作用
Zhao等[20]研究发现,木犀草素(20~40 mg/kg)以剂量依赖性的方式显著提高大鼠左心室的收缩力(P<0.05)。其潜在的机制可能是:木犀草素上调转录因子SP1的表达水平,以增强心肌肌浆网Ca2+-ATP酶(SERCA2a)的转录活性[21],从而减轻心肌缺血再灌注造成的损伤。此外,木犀草素还能够降低细胞内钙离子的浓度,从而扩张已收缩的肾动脉,进而降低血压,产生改善肾功能的作用[22],这为肾性高血压的治疗提供了一定的参考。
2.1 固体分散体
固体分散体是指将药物以分子或无定型等高度分散的状态均匀分布在载体中所形成的固体分散系统,能够解决药物的溶解性和溶出性差等问题。吴春等[23]优化了木犀草素固体分散体的制备工艺,可使木犀草素累积溶出度达84.72%,但并未对木犀草素固体分散体进行适当的表征。Alshehri等[24]以聚乙二醇-4000(PEG-4000)为载体,分别采用融合法、溶剂蒸发法和微波辐射法制备并比较了3种木犀草素固体分散体(木犀草素-FU,木犀草素-SD,木犀草素-MI)。结果表明,采用微波辐射法制备的木犀草素-MI固体分散体表现出较高的体外释放度,可达(97.78±4.41)%,木犀草素-SD为(93.78±3.98)%,木犀草素-FU为(56.23±2.45)%。此外,微波辐射法还能减小固体分散体的粒径,使木犀草素由晶态转变为非晶态,使其具有较高的溶解度;
3种木犀草素固体分散体对DPPH自由基的清除活性由高到低依次为:木犀草素-MI为(94.14±6.11)%,木犀草素-SD为(88.55±3.98)%,木犀草素-FU为(76.23±5.12)%。总的来说,微波辐射法是制备木犀草素固体分散体无溶剂且有效的方法。邓向涛等[25]制备了木犀草素磷脂复合物固体分散体并考察其在大鼠体内的药代动力学。其研究发现,将木犀草素制成磷脂复合物固体分散体后,磷脂能够改善木犀草素的亲脂性,透过生物膜时发生滞留,导致tmax延后,延长了药物在体内的作用时间。同时,固体分散体可提高木犀草素的水溶性,将溶解度增大6倍,生物利用度是木犀草素的204.5%,这为提高木犀草素的生物利用度奠定了基础。
2.2 纳米制剂
纳米技术常用于药物递送系统,纳米制剂主要包括纳米乳、固体脂质纳米粒、纳米脂质载体和聚合物纳米凝胶等,可改善药物的药代动力学和药效学。毛艳婷等[26]采用热熔法制备了木犀草素纳米脂质体。相比于木犀草素原料药,其纳米脂质体的累积释放度有显著提高(P<0.05)。这是由于木犀草素以无定型状态存在于纳米脂质体内,药物之间无晶格束缚,自由能较大,显示出较高的溶解度和释放度。此外,纳米脂质体极大地提高了药物的比表面积,有利于药物的溶出。有研究发现,在Pickering 乳液中加入木犀草素微纳米颗粒并置于不同光源照射下贮存2 h,发现乳液的外观没有变化,表明木犀草素微纳米颗粒可作为Pickering乳液的稳定剂,并提高乳液的物理稳定性。这是由于在油水界面上致密的木犀草素微纳米颗粒层阻挡了乳液液滴中的氧气和光时,颗粒层和乳液液滴的结合限制了液体的流动,从而提高其稳定性[27]。相关研究表明,采用微沉淀-高压匀质法制备的木犀草素纳米混悬剂中木犀草素的含量可达60%,其过饱和溶出度也始终高于对应的平衡浓度,这表明木犀草素纳米混悬剂能够增加木犀草素的溶解度和药物的溶出度。另外该研究在大鼠外翻肠模型实验中发现,药物的主要吸收部位为十二指肠和空肠[28]。
2.3 金属离子配合物
木犀草素可与多种金属离子形成稳定的配合物。2012年,楚婧等[29]在无水乙醇的溶剂中,分别制备了木犀草素-锌配合物和木犀草素-铬配合物,并比较了游离的木犀草素与两种自制配合物的抗氧化活性。实验表明,木犀草素-锌配合物与木犀草素-铬配合物清除·OH自由基的IC50分别为0.262 mmol/L和0.173 mmol/L,均优于游离的木犀草素(IC50=0.288 mmol/L);
木犀草素-铬配合物对α-葡萄糖苷酶的抑制作用强于木犀草素及其锌配合物。超螺旋pBR322DNA常被用于检测化合物的抗菌能力。相关研究表明,采用分子印迹技术制备的木犀草素-Cu2+配合物能够裂解细菌内的pBR322DNA,从而抑制细菌的活性[30-31],这为木犀草素抗菌药物的研发提供了重要的参考经验。
2.4 包合物
包合物技术是一种超微型的药物载体,可提高药物的生物利用度,目前常用的包合物载体材料为环糊精。龙友琦等[32]研究发现,木犀草素经磺丁基醚-β-环糊精包合后,能够改变油水分配系数,增大在水中的溶解度。药代动力学显示,木犀草素磺丁基醚-β-环糊精包合物的达峰时间提前,药物-时间曲线下的面积增大,表明包合物的生物利用度提高了。可能的机制之一为磺丁基醚-β-环糊精促进了木犀草素透过黏液层和不流动水层,从而使木犀草素透过生物膜的含量增加,提高了其生物利用度[33]。刘满朔等[34]通过化学合成制备了4种胺基环糊精(NH2-β-CD、EN-β-CD、DETA-β-CD和TETA-β-CD),并研究了4种环糊精与木犀草素形成的包合物的抗癌能力。结果显示,4种胺基修饰的环糊精-木犀草素包合物可以显著增加木犀草素的溶解度,其中以EN-β-CD的包合常数最大,其抗癌活性也优于游离的木犀草素。
2.5 脂质体
脂质体是一类由磷脂、胆固醇等组成的类似生物膜结构的闭合型囊泡物质,具有良好的生物相容性和稳定性,并能提高药物的生物利用度。有研究表明,将木犀草素制备成磷脂复合物,可改变木犀草素的晶型结构,以无定型状态增大其在水中和正辛醇中的表观溶解度[35],提高药物的生物利用度。幸海燕等[36]为优化木犀草素脂质体制剂,采用四水平双因素设计探讨最佳工艺处方。其研究发现,在50℃条件下,当磷脂与木犀草素的比例为10∶1、磷脂与胆固醇的比例为4∶1时,并采用注射用水制备的木犀草素脂质体制剂,其各项指标均能达到静脉应用的要求。据研究显示,将木犀草素制备成脂质体颗粒后,能够增强其与自由基反应生成稳定的物质,从而中断自氧化链锁反应。此外,当脂质体颗粒的质量浓度为0.5 mg/mL时,其对DPPH和羟基自由基的清除率高于抗坏血酸[37]。
木犀草素具有多种药理作用,如抗菌、抗氧化和抗病毒等,其药理作用的机制研究也趋于成熟,已深入至细胞和分子水平。由此可见,木犀草素是一种具有开发前景的天然药物。各项研究表明,通过固体分散体、脂质体、纳米制剂和包合物等制剂技术不仅改善了木犀草素溶解性差、生物利用度低等不足,还有助于提高其生物活性。然而,目前对这些新技术的研究只是停留在初步探索阶段,若要真正应用于临床,还需要进一步深入的研究。
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七推理与集合1 期中考试数学成绩出来了,三个好朋友分别考了88分,92分,95分。他们分别考了多少分
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【2020-2021学年高一英语外研版(2019)选择性必修第一册Unit3Faster,higher,strongerSectionⅠ导学讲义】
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(呼和浩特铁路局大包电气化改造工程指挥部,内蒙古呼和浩特010050)摘要:文章介绍了福生庄隧道
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2023年主题教育民主生活会六个方面个人检视、相互批评意见:1 理论学习系统性不强。学习习近平新时代中国特色社会主义思想不深不透,泛泛而学的时候多,深学细照的时候少,特...
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2024年交流发言:强化思想理论武装,增强奋进力量(完整)
习近平总书记指出:“一个民族要走在时代前列,就一刻不能没有理论思维,一刻不能没有思想指引。”党的十八大以来,伴随着新时代中国特色社会主义思想在实践中形成发展的历程...
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2024年度镇年度县乡人大代表述职评议活动总结
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“千万工程”是总书记在浙江工作时亲自谋划、亲自部署、亲自推动的一项重大决策,也是习近平新时代中国特色社会主义思想在之江大地的生动实践。20年来,“千万工程”先后经历...
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2024年在市政协机关工作总结会议上讲话
同志们:刚才,XX同志对市政协机关20XX年工作进行了很好的总结,很精炼,很到位,可以感受到去年机关工作确实可圈可点。XX同志宣读了表彰决定,机关优秀人员代表、先进集体代...
【邓小平理论】 日期:2024-03-18
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在全区防汛防涝动员暨河长制工作推进会上讲话提纲【完整版】
区长,各位领导,同志们:汛期已经来临,我区城区防涝工作面临强大考验,形势不容乐观。年初,区城区防涝排渍指挥部已经召开专题调度会,修订完善应急预案,建立网格化管理机...
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2024年镇作风整治工作实施方案(完整文档)
XX镇作风整治工作实施方案为深入贯彻落实党的二十大精神及省市区委深化作风建设的最新要求,突出重点推进干部效能提升,坚持不懈推动作风整治工作纵深发展,根据《关于印发《2...
【毛泽东思想】 日期:2024-03-18
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2024市优化法治化营商环境规范涉企行政执法实施方案【优秀范文】
xx市优化法治化营商环境规范涉企行政执法实施方案为持续优化法治化营商环境,激发市场主体活力和社会创造力,规范行政执法行为,创新行政执法方式,提升行政执法质效,着力解...
【毛泽东思想】 日期:2024-03-18
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2024年度关于开展新一轮思想状况摸底排查工作通知(完整)
关于开展新一轮思想状况摸底排查工作的通知为深入贯彻落实关于各地开展干部职工思想状况大摸底大排查情况上的批示要求和改革教育第二次调度会议精神,有针对性做好队伍教育管...
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2024年公路养护中心主任典型事迹材料(完整文档)
“中心的工作就是心中的事业”——公路养护中心主任典型事迹材料**,男,1976年6月出生,1993年参加工作,2000年4月调入**区交通运输局工作,大学本科学历,中共党员,现任**...
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