白藜芦醇新型递药系统制剂抗肿瘤研究进展
张延鹏 赵东贤 许珊珊 崔莉 武海燕
(淮南联合大学医学院,安徽 淮南 232038)
白藜芦醇属非黄酮类多酚化合物,主要存在于花生、葡萄、虎杖、藜芦等农业作物中,可采用多种方式从中提取。近年研究表明,白藜芦醇不但具有抗氧化、抗缺血、抗炎症等功效,而且能抑制肿瘤生长,如对非小细胞性肺癌(NSCLC)[1]、乳腺癌[2]、结肠癌[3]等都有很好的抑制效果。白藜芦醇水中溶解度仅为0.03g·L-1,水溶性差,致使其口服生物利用度低。因此,将其通过新型递药系统传递到效应部位成为白藜芦醇抗肿瘤研究的难点和热点。同时将药物包裹于纳米载体中也以使药物有一定的缓释性和靶向性,并能降低药物的毒副作用[4]。本文对近年来白藜芦醇抗肿瘤新型给药系统研究进展进行综述。
固体脂质纳米粒(Solid lipid nanoparticles,SLN)是近几年新兴的一种新型纳米递药系统,其是将药物包载于固态脂质或类脂的脂核中制备成的粒径为10~1000nm的固态纳米递药体系。固体脂质纳米粒制备的方式有很多种,主要有高压乳匀法、高速剪切超声法、薄膜超声法、熔融超声法、微乳法等,各有优缺点,其中高压乳匀法和微乳法最为常用[5]。高压乳匀法是在实验室制备固体脂质纳米粒的常用方法,而用微乳法不需要特殊设备就能制备出均匀性好的固体脂质纳米粒。
固体脂质纳米粒主要的给药途径有口服给药、静脉注射给药、经皮局部给药等,另外还可肺部给药、直肠给药等。其对药物的包封能力较好,毒性也较低,而且能够提高难溶性药物的口服吸收生物利用度。但是固体脂质纳米粒也存在一些不足,如对药物的载药量不高,稳定性不好等,极易造成血药浓度的不稳定,从而产生毒副作用。熊清平等[6]以白藜芦醇混悬液作为对照,并采用MTT法评价白藜芦醇固体脂质纳米粒体外抗肝癌HepG2细胞的效果。结果表明,将白藜芦醇制备成固体脂质纳米粒后,对HepG2细胞的的抑制作用增强。固体脂质纳米粒可以增强抗肿瘤药物的作用疗效。
脂质体(liposomes)系一种将药物包裹于类似生物膜结构的双分子层囊泡中的递药系统。可由注入法、薄膜分散法、超声波分散法、逆向蒸发法等法制备。但是纳米脂质体(nanoliposome)还要在以上制备方式的基础上降低粒径,可以采用挤出法、超声法、高压均质法等使脂质体粒径达到100nm以下[7]。
纳米脂质体生理相容性好且有各种靶向性[8]。陈琼玲等[9]采用高压微射流法制备出了白藜芦醇纳米脂质体,在单因素考察的基础上,利用二次旋转回归的方法设计试验,得出最佳制备工艺,所制备的白藜芦醇纳米脂质体包封率为87.74%±1.01%。利用体外释放实验和细胞实验评价白藜芦醇纳米脂质体的缓释作用和抗肿瘤效果。结果显示,白藜芦醇纳米脂质体与白藜芦醇原料药、白藜芦醇与空白纳米脂质体组相比,抗肿瘤作用较强。
纳米脂质体作为一种新型的药物递送系统,在制备方式、制备工艺、给药途径等方面也在不断更新成熟,应用范围也不断扩大。随着时代的发展、科技的进步,纳米脂质体会利用其独特优势造福于社会。
普通脂质体存在包封率较低、稳定性差、易泄漏等问题,阻碍了脂质体产品的研发工作。最近几年有学者研制出了一种新型的脂质体,称作复合磷脂脂质体。复合磷脂脂质体可采用薄膜超声法、乙醇注入法、硫酸铵梯度法等制备[10]。
张秀珍等[11]采用MTT法检测白藜芦醇复合磷脂脂质体对肝癌HepG2细胞和肺癌A549细胞的抑制作用,发现白藜芦醇复合磷脂脂质体对肝癌HepG2细胞和肺癌A549细胞的生长抑制作用呈时间和浓度依赖性;
采用PI单标流式细胞术考察白藜芦醇复合磷脂脂质体对肝癌HepG2细胞和肺癌A549细胞周期的影响,结果表明,白藜芦醇复合磷脂脂质体将肝癌HepG2细胞和肺癌A549细胞都阻滞在了S期。吕万良等[12]制备出了白藜芦醇复合磷脂脂质体,其组成为白藜芦醇与脂质材料的质量比为1∶20和1∶40,其中脂质材料由蛋黄卵磷脂、胆固醇和DQA-PEG2000-DSPE组成,三者的摩尔比为(63-77)∶(18-22)∶(2-4.35)。经药效试验证明,线粒体靶向性的白藜芦醇脂质体在人肺腺癌A459细胞及其耐药性A459/cDDP细胞的体外细胞试验、肿瘤球模型及体内移植瘤模型中都有很强的细胞毒作用,可以穿透到肿瘤球核心。说明白藜芦醇复合磷脂脂质体对人肺腺癌治疗效果较好。
与一般脂质体相比,复合磷脂脂质体包封率较高,稳定性较好,不易泄漏。在作为抗肿瘤药的递送系统时能够提高药物的生物利用度和抗肿瘤活性。复合磷脂脂质体作为新型递药系统应用前景良好。
聚合物胶束种类较多,包括自聚集胶束,单分子胶束和交联胶束等,载药聚合物胶束制备方式可有化学结合法、物理包载和聚离子复合法等。药物的释放速度由药物分子在聚合物中的分布和聚合物的降解速率决定。聚合物胶束能够改变药物的生理分布与药动学性质[13]。孙奥琪等[14]制备出了白藜芦醇的磷脂/脱氧胆酸钠/PVP的三元胶束(PC/BS/PVP-MMS)以及Res/mPEG-PLA聚合物胶束并进行了抗肿瘤作用研究,结果发现白藜芦醇聚合物胶束组在1~1000μmol·L-1对人乳腺癌细胞MCF-7的生长有抑制作用,且抑制作用随作用时间的延长和药物浓度的上升明显增强。白藜芦醇聚合物胶束抗肿瘤作用强,且对免疫系统的功能无影响,安全性高。聚合物胶束作为药物的载体,能够增加药物的稳定性,并能实现缓控释给药,提高药物的生物利用度,增强药效,很有发展前景。
纳米微球是一种微米级的高分子材料小球,可以作为药物载体、酶载体等,应用范围广。载药纳米微球的体积很小,这使其易穿过组织间隙,透过胃黏膜、肠黏膜、毛细血管壁等,能将药物直接运往靶组织,并且使药物缓慢释放[15]。姜志峰等[16]用可生物降解的高分子材料mPEG-PCL制备白藜芦醇纳米微球,采用开环聚合法制备出mPEG-PCL二嵌段共聚物,并用溶剂分散法制备出了包裹白藜芦醇的纳米微球。体外释药实验表明白藜芦醇纳米微球可以控制药物缓慢释放。体外细胞实验证明白藜芦醇纳米微球能明显抑制胶质瘤U251细胞的增殖,特别是低浓度下,白藜芦醇纳米微球比白藜芦醇混悬液对肿瘤细胞的抑制作用强很多。纳米微球载药量较高,且体外抗肿瘤作用良好,具有很好的应用价值。
立方液晶纳米粒指两亲性脂质在过量水相中形成含双连续水区和闭合脂质双层的结构,即先形成热力学稳定的脂质双分子层结构,再重新组成各种结构的立方晶体系,其最小结构单元为立方晶格,可在空间结构上三维延伸,且脂质双分子层为循环排列的紧密结构[17]。制备方法包括Top-down法、Bottom-up法、热处理法、喷雾干燥法等。立方液晶纳米粒是一种新型递药系统,包括以下几个特点:载体材料生理相容性好且易降解;
可促进机体对药物的吸收并提高药物的稳定性;
能包载的药物种类多,且载药量较大;
制备工艺较为简单[18]。
李琳[17]采用Bottom-up法制备了白藜芦醇立方液晶纳米粒,模型实验表明优化的处方制备出的白藜芦醇立方液晶纳米粒重现性较好、工艺稳定,体外缓释性很好。细胞实验显示,白藜芦醇立方液晶纳米粒对肝癌HepG2细胞和肺癌A549细胞都有明显浓度和时间依赖性。且白藜芦醇立方液晶纳米粒对肝癌HepG2细胞、肺癌A549细胞抑制增殖和诱导凋亡作用明显。立方液晶纳米粒作为一种新型递药系统,其生理相容性好、稳定性高、载药量高,能够让药物缓慢释放且提高药物的生物利用度,符合递药系统未来的发展趋势。
白藜芦醇存在于多种农作物中,属于多酚类化合物,有着多重生物学活性,尤其是近几年来其在抗肿瘤方面的成效令人瞩目,已经成为新一代的天然抗肿瘤药物,应用前景极为广阔。但白藜芦醇溶解性差,机体吸收存在困难,生物利用度较低导致其抗肿瘤效果不佳。可将白藜芦醇包载于新型递药系统中,不但可以提高白藜芦醇的生物利用度和抗肿瘤疗效,而且安全、稳定、可控,同时还避开了普通制剂可能带来的不良反应,一举多得。
随着当代药剂学的深入和相关学科的发展,制剂技术也在不断创新和优化,可考虑结合白藜芦醇自身理化性质和临床需要,研制出一种集保护、靶向和控释于一体的新型智能递药系统,藉以更好地发挥白藜芦醇的抗肿瘤疗效而服务于临床。
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矫正心得体会6篇矫正心得体会篇1今天,是自己出监后第一次参加阳光中途之家组织的社区矫正方面的教育
【学习心得体会】 日期:2022-12-24
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2024年主题教育民主生活会批评与自我批评意见(38条)(范文推荐)
2023年主题教育民主生活会六个方面个人检视、相互批评意见:1 理论学习系统性不强。学习习近平新时代中国特色社会主义思想不深不透,泛泛而学的时候多,深学细照的时候少,特...
【邓小平理论】 日期:2024-03-19
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2024年交流发言:强化思想理论武装,增强奋进力量(完整)
习近平总书记指出:“一个民族要走在时代前列,就一刻不能没有理论思维,一刻不能没有思想指引。”党的十八大以来,伴随着新时代中国特色社会主义思想在实践中形成发展的历程...
【三个代表】 日期:2024-03-19
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2024年度镇年度县乡人大代表述职评议活动总结
xx镇20xx年县乡人大代表述职评议活动总结为响应县级人大常委会关于开展县乡两级人大代表述职评议活动,进一步激发代表履职活力,加强代表与人民群众的联系,提高依法履职水平...
【马克思主义】 日期:2024-03-19
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“千万工程”经验学习体会(研讨材料)
“千万工程”是总书记在浙江工作时亲自谋划、亲自部署、亲自推动的一项重大决策,也是习近平新时代中国特色社会主义思想在之江大地的生动实践。20年来,“千万工程”先后经历...
【三个代表】 日期:2024-03-19
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2024年在市政协机关工作总结会议上讲话
同志们:刚才,XX同志对市政协机关20XX年工作进行了很好的总结,很精炼,很到位,可以感受到去年机关工作确实可圈可点。XX同志宣读了表彰决定,机关优秀人员代表、先进集体代...
【邓小平理论】 日期:2024-03-18
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在全区防汛防涝动员暨河长制工作推进会上讲话提纲【完整版】
区长,各位领导,同志们:汛期已经来临,我区城区防涝工作面临强大考验,形势不容乐观。年初,区城区防涝排渍指挥部已经召开专题调度会,修订完善应急预案,建立网格化管理机...
【马克思主义】 日期:2024-03-18
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2024年镇作风整治工作实施方案(完整文档)
XX镇作风整治工作实施方案为深入贯彻落实党的二十大精神及省市区委深化作风建设的最新要求,突出重点推进干部效能提升,坚持不懈推动作风整治工作纵深发展,根据《关于印发《2...
【毛泽东思想】 日期:2024-03-18
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2024市优化法治化营商环境规范涉企行政执法实施方案【优秀范文】
xx市优化法治化营商环境规范涉企行政执法实施方案为持续优化法治化营商环境,激发市场主体活力和社会创造力,规范行政执法行为,创新行政执法方式,提升行政执法质效,着力解...
【毛泽东思想】 日期:2024-03-18
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2024年度关于开展新一轮思想状况摸底排查工作通知(完整)
关于开展新一轮思想状况摸底排查工作的通知为深入贯彻落实关于各地开展干部职工思想状况大摸底大排查情况上的批示要求和改革教育第二次调度会议精神,有针对性做好队伍教育管...
【三个代表】 日期:2024-03-18
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2024年公路养护中心主任典型事迹材料(完整文档)
“中心的工作就是心中的事业”——公路养护中心主任典型事迹材料**,男,1976年6月出生,1993年参加工作,2000年4月调入**区交通运输局工作,大学本科学历,中共党员,现任**...
【马克思主义】 日期:2024-03-17