运动促进生育功能的研究进展

李 茜，高瑞生

近年来，不孕不育症（infertility）发病率呈逐渐升高的趋势。流行病学资料显示，不孕不育症的发病率为10%～15%，且在发达国家发病率仍在逐年上升（杨一华等，2019；
Borumandnia et al.，2022）。不孕不育夫妇中40%的不孕原因在女方，40%的不育原因在男方，10%的原因在于双方，同时还有10%的不明原因（Topdaği et al.，2019）。不孕不育症会导致抑郁、焦虑、社交孤立、性功能障碍和生活质量下降。目前，临床上多以药物治疗，但因不孕不育症的发病原因较为复杂，治疗效果因人而异。

随着《健康中国行动（2019—2030年）》的推进，体育锻炼越来越受到大众的重视。研究表明，运动对健康有积极的促进作用。定期运动可以改善慢性疾病症状，保持良好的身体机能状态，维持积极的心理健康（Anderson et al.，2019；
Mikkelsen et al.，2017；
Petridou et al.，2019；
Ruegsegger et al.，2018）。目前，关于运动是否能够改善不孕不育状态，促进生育功能的研究较少。本研究通过对国内外文献进行检索，对运动促进生殖功能的可能机制进行归纳与评述。

世界卫生组织对不孕不育症的定义是：暴露在妊娠条件下，有正常性生活、未采取避孕措施1年未怀孕（Zegers-Hochschild et al.，2017）。临床医学和流行病学调查显示，我国女性不孕症的发病率达到15%（翟振武等，2020）。女性不孕的因素中，输卵管性因素占30%～40%、排卵障碍占25%～30%、子宫性因素占30%～40%，其他尚有宫颈因素、免疫因素和不明原因等因素。

在不孕不育症中，男性也是重要的影响因素。Agarwal等（2015）研究发现，全球男性不育率为2.5%～12%，其中在亚洲由于男性因素引起的不孕症发生率为37%。多种原因引起的精子生产障碍、输精管阻塞、存在精子抗体、精索静脉曲张、感染和某些药物都可能导致男性不育（Kumar et al.，2015）。

目前，临床上多借助手术方式（如输卵管造影、宫腔镜手术、精索静脉曲张手术等）来治疗因生殖系统病理性原因导致的生育功能异常。除了手术治疗方案以外，无器质病变的生育能力低下常以临床药物治疗，如男性患者补充左旋肉碱、锌、硒等微量元素以及改善生活作息习惯来提高精液质量，女性患者通过激素治疗来促进排卵。也有研究表明，传统中药以及中西医结合疗法有助于提高生育能力，促进良性妊娠（陈素娟，2006；
Ried，2015）。另外，在治疗不孕不育症方面，人工受精（artificial insemination，AI）和体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）等人类辅助生殖技术（assisted reproductive technologies，ART）显著提高了不孕不育症的治疗成功率（中华医学会生殖医学分会，2019）。近年来，越来越多的研究表明，运动对生育功能有着积极的促进效果（周丽端 等，2018；
Maleki et al.，2017；
Saremi et al.，2022）。运动通过一系列的生理生化作用机制改善身体素质、调节生殖相关内分泌代谢、参与免疫功能作用、减少氧化应激、改善表观遗传和心理状态，进而增强生育能力，有助于良性妊娠结局。

3.1 运动改善肥胖的生育功能促进作用

肥胖是影响男性精子质量的重要因素之一。美国佐治亚州亚特兰大生殖生物学联合协会对520例26～45岁健康男性精液进行分析后发现，受试者的正常活动精子细胞总数与其身体质量指数（body mass index，BMI）成反比关系（Kort et al.，2006）。BMI＞25 kg/m2的男性每次射精的精子畸形率和DNA碎片率显著增高。进一步研究发现，在成年男性人群中，随着BMI的增加，睾酮（testosterone，Testo）、性激素结合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）和血清抑制素B（inhibin B，INHB）降低，同时，游离雄激素指数和雌二醇（estradiol，E2）上升，精子密度相应降低（Jensen et al.，2004）。

肥胖同样也容易导致女性不孕。石波等（2005）对浙江省某两妇幼保健院就诊的747例25～35岁女性不孕症患者（不孕症组）和同期来院体检的621例同年龄段女性（对照组）进行BMI检测发现，以BMI≥27定义为肥胖，不孕症组肥胖发生率（7.49%）显著高于对照组（2.74%）。流行病学数据表明，高BMI占原发性不孕症病因的比例很大，肥胖与较低的胚胎着床率、活产率和较高的自然流产风险相关（Rooney et al.，2014）。

肥胖尤其是腹型肥胖容易使机体产生胰岛素抵抗及高胰岛素血症（Singh et al.，2018）。研究表明，患有胰岛素抵抗的男性，例如肥胖（Glass et al.，1977；
Pasquali et al.，1991；
Zumoff et al.，1990）和 2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者（Andersson et al.，1994；
Barrett-Connor，1992），其Testo水平明显低于年龄相当的正常体重和非糖尿病对照组，可能的原因为胰岛素抵抗增加与男性睾丸间质细胞的Testo分泌减少有关（Pitteloud et al.，2005）。在肥胖女性中，胰岛素浓度异常提高会导致下丘脑-垂体-卵巢轴异常，垂体分泌促黄体激素（luteinizing hormone，LH）增加，而卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）释放不变或有所降低。升高的LH/FSH比值刺激卵巢间质细胞产生过多的雄激素，使卵泡过早闭锁，导致排卵障碍（Mikhael et al.，2019）。同时，胰岛素/胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）系统刺激卵巢和肾上腺中细胞色素P450-17α羟化酶mRNA的表达和活性，促进雄激素的转化（Qin et al.，1998）。高胰岛素血症促使胰岛素样生长因子结合蛋白1（insulin-like growth factor-binding protein 1，IGF-BP 1）的合成减少，从而增加了IGF与胰岛素的协同活性，加剧雄激素的合成（Ibáñez et al.，1997）。随着肥胖程度的增加，雄激素对脂肪组织中雌激素的外周芳香化程度增加，同时伴有肝脏生成的SHBG合成减少，从而导致游离E2和游离Testo增加，高胰岛素血症进一步加剧SHBG的减少和卵巢产生的雄激素增加，引起内分泌环境改变，影响卵泡的正常生理代谢。

运动特别是长时间规律的有氧运动可以改善胰岛素抵抗状态，增加脂肪的消耗，降低体脂量，达到良好的减脂塑身效果（Henriksen，2002；
Rosenkilde et al.，2012）。由运动带来的胰岛素抵抗改善以及减重减脂在生殖功能作用上也有积极的效果。李宁川等（2015）研究发现，高脂膳食喂养的雄性SD大鼠以每周6次、每次60 min无负重游泳运动干预10周后，大鼠的精子总数显著增加，同时精子畸形率降低。王环震等（2017）研究了左旋肉碱联合有氧运动对3种不同体型男性不育患者精子形态及DNA损伤的改善作用，研究发现，患者每日口服左旋肉碱加以慢跑1 h干预6个月后，肥胖组（BMI＞30）、正常组（20≤BMI≤25）和消瘦组（BMI＜20）3组患者的精子畸形率和精子DNA碎片率均显著性下降，其中肥胖组的降低幅度最大。Clark等（1995，998）对排卵障碍的肥胖女性进行6个月的有氧运动干预后发现，运动引起的少量体质量减轻可改善受试者的排卵情况，提高妊娠率，增加良性妊娠结局。由此可见，运动的减重减脂效果有助于生育功能的恢复和提升。

3.2 运动改善PCOS的生育功能促进作用

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是以慢性无排卵、高雄激素血症状或胰岛素抵抗为特征的临床症候群。PCOS影响了4%～12%的育龄女性，其中80%PCOS患者具有较高的BMI（Goyal et al.，2017）。PCOS是典型的慢性无排卵导致的不孕的主要原因。PCOS受基因遗传和环境因素影响（De Leo et al.，2016），且肥胖症和运动不足是其危险因子（Joham et al.，2016；
Kite et al.，2019）。根据2018年《多囊卵巢综合征诊治内分泌专家共识》，我国有34.1%～43.3%的PCOS患者合并肥胖，并提出可通过运动这一干预方式进行基础治疗（陶弢等，2018）。

运动具有良好的减脂、降低BMI和改善肥胖症的效果，因而有助于PCOS的改善（Lim et al.，2019）。此外也有研究表明，即使不减轻体质量，能够减少胰岛素抵抗、内脏脂肪和甘油三酯的运动也可能对超重PCOS患者有益（Hutchison et al.，2011；
Nybacka et al.，2011）。运动可以通过降低体内调节雄激素的重要代谢酶5α-还原酶（5αreductase enzyme）的表达来激活PCOS大鼠的磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB）胰岛素信号通路调节雄激素水平，并增加胰岛素敏感性（Wu et al.，2018）。已有研究表明，运动可以改善 PCOS症状（Benham et al.，2018；
Gaeini et al.，2014）。邱树卫等（2008）的研究发现，两周的游泳运动可以显著改善丙酸睾酮诱导的PCOS大鼠胰岛素抵抗状态，降低血清Testo和E2水平，恢复多囊卵巢的正常形态。周丽端等（2018）对150例PCOS患者进行运动干预后发现，运动干预组患者的胰岛素和LH较对照组显著降低，成功妊娠率显著提高。刘应红（2019）针对运动改善PCOS的相关机制做了进一步的研究，动物实验发现，规律运动可以降低PCOS大鼠血清抗缪勒管激素（anti-Mullerian hormone，AMH），下调大鼠卵巢颗粒细胞AMH Ⅱ（anti-Mullerian hormone receptor type Ⅱ，AMHR Ⅱ）型受体表达，增加大鼠卵巢颗粒细胞P450芳香化酶活性，促进雄激素向雌激素转换，改善高雄激素血症，促进形成局部高雌激素环境，从而促进优势卵泡的启动与发育，在一定程度上恢复大鼠的正常动情周期、卵巢形态以及排卵。规律运动改善PCOS状态，促进卵巢卵子的正常排出，增加成功受孕的可能性。

3.3 运动调节免疫的生育功能促进作用

母体免疫学因素（自身免疫和同种免疫）也是造成不孕症以及自然流产的重要病因之一。运动具有良好的免疫调节作用（Simpson et al.，2015），但鲜见文献报告长时间规律运动是否会改善与妊娠相关的免疫学指标。自身免疫异常常伴有高凝血及易栓症倾向。邓淳（2018）对不孕症患者进行为期2个月经周期的运动干预后发现，运动可以显著改善不孕症患者的子宫动脉血流情况。长期有氧运动后子宫动脉血流增加、血流速度加快，回心血流量增加，子宫局部淤血减少，血流阻力降低，子宫容受性提高。研究显示，不同形式的运动对于男性不育患者的精液状态均有改善作用。Maleki等（2017）将433名不育男性随机分为运动组和非运动组，运动组进行每周3次，70%～80%O2max强度的跑台训练。24周训练结束后，运动组较非运动组相比，炎症生物标志物白细胞介素6（interleukin 6，IL-6）和肿瘤坏死因子-α（tumour necrositis factor alpha，TNF-α）含量显著下降，且与精子活力、精子密度和畸形率等精液参数、精子DNA完整性和妊娠率的改善相吻合。该团队后续又评估了24周抗阻运动对1 228例不育患者的精液炎症标志物的作用，结果表明，抗阻运动干预可通过降低精液中细胞因子（IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α）水平减轻炎症，改善精液质量（Maleki et al.，2018）。

3.4 运动调控表观遗传的生育功能促进作用

表观遗传因素是在不改变DNA序列的前提下，引起的可遗传基因表达或细胞表现型的特殊因子，其在精子和卵子形成过程中具有重要作用。精子表观遗传例如DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质结构和非编码RNA表达等会影响生殖和后代的健康。研究发现，由于精子缺陷导致男性不育的精子在发育过程中无法从DNA中“驱逐”组蛋白（Luense et al.，2019）。通常健康的精子在成熟过程中会失去90%～95%的组蛋白，随后利用精蛋白取代组蛋白。精子的组蛋白和精蛋白水平的异常会降低生育率，且亲本的组蛋白转移性表观遗传信息会遗传给下一代。

研究表明，饮食、药物、酒精等因素都会影响精子的表观基因组，运动也不例外（Marcho et al.，2020）。McPherson等（2015）研究发现，高脂膳食诱导的父代肥胖小鼠模型进行8周（两次精子发生）的游泳运动干预后，父代肥胖小鼠的精子microRNA丰度正常化，如mir-456b-5p和miR-503的丰度增加。这些microRNA是靶向成功胚胎发生所必需的基因，运动干预可能通过microRNA改善因父代肥胖导致的雄性子代小鼠肥胖状态和代谢性疾病。此外，Denham等（2015）研究发现，3个月的运动训练可以显著改变健康男性精子DNA的全局甲基化。运动引起的DNA甲基化变化多发生在与许多疾病有关的基因中，例如与阿尔茨海默病、肥胖症、T2DM、高血压和动脉粥样硬化疾病相关的类胰岛素生长因子2（insulin-like growth factor 2，IGF2）和胰岛素异构体 2（insulin-IGF 2，INS-IGF2）基因。由此可见，规律运动有助于减轻父代精子由于不良生活因素如饮酒、肥胖引起的表观遗传的变化，降低子代承受表观遗传变化可能带来的疾病发生的可能性。

同样，表观遗传修饰也会通过相互作用建立卵子表观基因组，这对早期胚胎发育具有重要影响。在雌性中，DNA甲基化的改变和组蛋白修饰会影响卵子的发生，抑制减数分裂组蛋白的去乙酰化会诱发受精小鼠卵母细胞产生非整倍体，从而导致胚胎在发育的早期阶段死亡。（Akiyama et al.，2006）。Xu等（2019）研究发现，在雌性小鼠卵母细胞中特异性敲除组蛋白甲基转移酶Setd2会导致小鼠不孕。进一步研究发现，小鼠卵母细胞中表观遗传修饰的分布情况发生了巨大改变。目前，尚无研究表明运动是否会对母代的卵子表观遗传造成影响。

3.5 运动调节氧化应激的生育功能促进作用

氧化应激（oxidative stress，OS）为机体活性氧成分与抗氧化系统之间平衡失调引起的一系列适应性的反应。年龄、生活习惯、感染等因素都能使雄性生殖细胞产生活性氧（reactive oxygen，ROS），从而引起氧化应激（Kumar et al.，2014）。精子中的高氧化应激会以两种方式影响精子功能：1）通过破坏精子核和线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA），引起端粒长度变短，形成氧化碱基加合物8-羟基-脱氧鸟嘌呤（8-Hydroxydesoxyguanosine，8-OHdG）以及mtDNA片段化；
2）通过破坏精子质膜，从而影响精子活力及其与卵子融合的能力，增加不育的风险（Bisht et al.，2017）。ROS在雄性生殖系统中引起的氧化应激与胚胎中遗传畸变的发生率增加相关，包括导致儿童期癌症（Aitken et al.，2014），神经精神疾病例如自闭症（Feinberg et al.，2015）和精神分裂症（Jenkins et al.，2014）以及由显性遗传突变引起的疾病，例如Apert综合征和软骨发育不全（Crow，1997）。同样，低水平的自由基在女性生殖途径（如卵母细胞成熟、生理性卵泡闭锁、排卵受精、黄体退化和孕期黄体形成）中也起着调节作用（Riley et al.，1991）。正常水平的ROS有助于卵泡发育成熟过程中减数分裂I的恢复，也有助于优势卵泡的发育，并且已证明抗氧化剂浓度的升高会抑制该过程。相反，抗氧化剂促进减数分裂II的恢复，从而允许在中期II水平受精（Behrman et al.，2001）。排卵前卵泡中ROS的增加对于排卵的开始至关重要（Ruder et al.，2009）。

运动是氧化应激的重要应激源。适宜的运动所产生的低水平自由基、抗氧化物和抗氧化物酶活性的调节有利于机体健康。研究显示，运动能通过减少脂质过氧化水平、提高超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）及谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GPx）活性来对抗睾丸的氧化应激（Alhashem et al.，2014）。Chigurupati等（2008）的研究发现，与安静对照组小鼠相比，每日跑步运动小鼠的生精细胞和间质细胞中的蛋白质羰基、硝基酪氨酸、脂质过氧化产物和氧化修饰的DNA水平均明显降低。一项评估不同身体活动水平的健康男性精液氧化应激相关指标的研究表明，与接受定期训练的精英运动员和无运动习惯的普通男性相比，适量休闲运动组男性的SOD、过氧化氢酶（catalase，CAT）含量显著较高，8-异构前列腺素、ROS和丙二醛（malondialdehyde，MDA）的含量较低。另外，与休闲运动组和无运动习惯组男性相比，精英运动员的精液8-异构前列腺素、ROS和MDA显著更高，而SOD、过氧化氢酶的含量则更低（Hajizadeh et al.，2013）。由此可知，适量的运动能够通过诱导相关抗氧化物的生成和降低氧化物的含量，促使两者趋于平衡，从而缓解氧化应激对睾丸造成的损伤。另外，运动也可以通过调节氧化应激状态来改善PCOS症状。Aghaie等（2016）通过对戊酸雌二醇（estradiol valerate，EV）诱发的PCOS大鼠进行8周的跑台和跑轮运动干预后发现，跑台运动显著提高了血清总抗氧化能力（total antioxidant capacity，TAC），降低了总氧化状态（total oxidant status，TOS）的水平。跑台和跑轮运动干预组中，大鼠的卵巢形态和发情周期几乎已恢复正常。

3.6 运动改善心理状态的生育功能促进作用

不孕不育症患者时常感受到来自自身或者外界的压力，易产生焦虑、抑郁等精神疾病。荟萃分析显示，不孕不育夫妇的抑郁和焦虑评分显著高于可育夫妇（Fallahzadeh et al.，2019）。在不同的研究中，不育男性抑郁症和焦虑症患病率从4.9%到38.0%不等（Chiaffarino et al.，2011；
Drosdzol et al.，2009；
Gao et al.，2013）。一项关于我国男性不育症患者的调查表明，44%的患者有心理症状。其中，抑郁症、焦虑症和两种心理症状均有的患病率分别为20.8%、7.8%和15.4%（Yang et al.，2017）。研究表明，女性比男性更容易因不孕而遭受心理困扰（Chachamovich et al.，2010；
Gameiro et al.，2015）。Wu等（2014）对我国288名接受试管婴儿的女性进行短期抑郁量表测试后发现，其抑郁症发生率为22.6%。抑郁和焦虑对夫妻的性行为、婚姻幸福和生活质量的负面影响可能会进一步导致性功能障碍的发展和不孕症的恶化。

定期规律运动对焦虑、压力和抑郁等情绪状态有积极的影响。目前，运动对妊娠引起的心理健康的促进作用主要集中在女性产后抑郁症的研究。研究表明，跑台训练提高了产后抑郁症大鼠5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和5-HT生物合成的限速酶色氨酸羟化酶（tryptophan hydroxylase，TPH）的表达，通过提高5-HT的水平改善产后抑郁症（Ji et al.，2017）。荟萃分析表明，以运动为基础的干预措施可能会为预防阈下抑郁症的产后妇女出现严重症状提供一种替代性治疗方案（Carter et al.，2019）。不孕不育症患者的心理状态干预也逐渐受到关注。2015年，欧洲人类生殖与胚胎学学会（European Society of Human Reproduction and Embryology，ESHRE）制定的《常规社会心理不孕症护理和医疗协助繁殖-生育人员指南》中提出，需要重视不孕症患者和接受医学辅助生殖人员的运动锻炼这一行为需求（Gameiro et al.，2015）。

适宜的运动有助于生育功能的改善，过度训练则会对其带来负面影响。据报道，运动员的生殖功能障碍患病率高于非运动员（Otis et al.，1997；
Russell et al.，1984）。过度剧烈的短期和长期运动会导致男性血清睾丸激素水平逐渐降低（Sansone et al.，2018）。长期高强度运动引起的低能量供给、低瘦素水平和高应激状态容易干扰下丘脑-垂体-卵巢轴，影响女性生殖激素的释放，从而导致月经周期紊乱、黄体功能不全和排卵障碍等病症（Mosavat et al.，2013；
Warren et al.，2001）。因此，选择适宜的运动方式、运动强度、运动时间和运动频率等对促进生育至关重要。

不孕不育症的病因分析是生殖医学上的研究热点与难点。尽管人类辅助生殖技术的进步为不孕不育症患者提供了生育可能性，但过高的医疗费用以及较低的生育成功率阻碍了技术的运用与推广，探寻医学以外的促进生育功能的途径十分必要。运动从体质改善、内分泌调节、免疫功能、氧化应激、表观遗传和心理状态方面对生殖功能有着积极的促进效果，但相关的生理生化机制仍需进一步深入探究。目前，关于适宜备孕以及妊娠障碍人群的运动方式、运动强度、运动频率等研究较少，缺乏实践参考。美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）发布的2020年《孕期和产后女性运动指南》纳入了有关怀孕期间和产后进行体育锻炼的益处和风险的前沿研究，指导孕妇开展安全的体育锻炼（Birsner et al.，2020）。针对备孕和不孕不育人群的运动处方的研究和制定需要进一步推进，有助于通过运动干预或结合药物治疗共同提高生育能力，促进良性妊娠，推动生育健康。

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