网站首页 公文大全 个人文档 实用范文 讲话致辞 实用工具 心得体会 哲学范文 总结范文 范文大全 报告 合同 文书 信函 实用
  • 汇报体会
  • 节日庆典
  • 礼仪
  • 毕业论文
  • 评语寄语
  • 导游词
  • 口号大全
  • 其他范文
    • 百花范文网 > 实用范文 > 其他范文 > 胰腺癌免疫治疗耐药性机制研究进展

    胰腺癌免疫治疗耐药性机制研究进展

    时间：2023-01-15 12:40:07来源：百花范文网本文已影响人

    孙敏慧 张筱凤

    胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）是恶性程度极高的消化系统肿瘤，五年的生存率仅为9%［1］。胰腺癌起病隐匿，发现时往往已失去手术机会，因此目前的治疗手段主要为化疗、放疗和新辅助治疗。免疫治疗是一种新型的抗癌疗法，旨在激发和增强机体的抗肿瘤免疫应答，协同机体免疫系统杀伤肿瘤。目前应用于临床的免疫疗法主要有免疫检查点抑制剂、癌症疫苗、过继性细胞转移等，它们在血液系统肿瘤、黑色素瘤、肺神经内分泌肿瘤［2］中显示出了良好的疗效。然而O"REILLY［3］、WAINBERG［4］等多人的研究并未发现免疫治疗明显改善胰腺癌患者的总体生存时间和临床控制率，其免疫治疗单药或联合作用均不足以克服肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中的免疫抑制作用。因此探索免疫治疗耐药性机制、研究新的治疗方法对胰腺癌治疗至关重要。

    TME指由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞及其分泌性细胞因子以及细胞外基质等通过相互作用共同构成的有利于肿瘤发生和发展的动态环境［5］。基质的致密化及大量免疫抑制细胞浸润是PDAC微环境的特征，也是造成PDAC对免疫治疗耐药性的重要机制之一。因此打破TME，才能更好地发挥免疫治疗的作用。

    1.1 基质致密化 肿瘤基质由细胞外基质、脉管系统和癌症相关的成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAF）组成。PDAC与许多其他肿瘤的区别在于，围绕恶性细胞的增生基质占据了整个癌结节的80%，即所谓的“基质致密化”。CAF是促成增生反应中的主要效应细胞，而胰腺星状细胞是CAF的最重要来源［6］。在正常的胰腺组织中胰腺星状细胞处于静止状态，而胰腺癌细胞则可以通过分泌细胞因子和调节细胞内蛋白激酶的活性将其活化［7］。随后，活化的胰腺星状细胞会分泌基质蛋白，大量的基质不仅限制了免疫细胞的浸润，还会增加肿瘤内部压力，使得肿瘤内微血管管径及分布产生差异，最终减少血液灌注，营造低氧微环境［7］。缺氧微环境可以通过低氧诱导因子-1a（hypoxia inducible factor 1 subunit alpha，HIF-1a）激活胰腺星状细胞，诱导胰腺癌细胞发生侵袭和细胞上皮-间质转化过程［8］，而后者是抗程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1）治疗的关键障碍［9］。

    因此，打破基质的致密化将是PDAC免疫治疗的重大突破口。不管是通过局灶性粘着斑激酶［10］、聚乙二醇化人重组透明质酸酶［11］减轻TME纤维化程度，还是应用维生素D受体配体［12］将活化的胰腺星状细胞恢复为静止状态阻碍肿瘤基质的产生，均能有效地减轻TME基质的致密程度，增加T细胞的浸润，从而增强免疫治疗的作用。TME中微血管被高度压缩，在肿瘤内分布也不均衡，先前的抗血管治疗在临床前和临床研究中均未带来明显收益，因此萌生了“微血管正常化”的治疗策略。通过阻断血管内皮生长因子轴使肿瘤血管正常化可以改善周细胞覆盖和肿瘤灌注，从而通过白细胞黏附分子的作用减少微环境缺氧程度，增加CD8+T细胞的浸润［13］，增强免疫检查点抑制剂的疗效。

    1.2 免疫抑制细胞 PDAC微环境另一特征为大量的免疫抑制细胞浸润。免疫抑制细胞被招募到TME中的机制尚不清楚，但有研究显示PDAC细胞可以产生高水平的细胞引诱剂C-X-C基序趋化因子配体10（CXCL10）、趋化因子配体5（CCL5）和血管内皮生长因子来触发免疫抑制细胞的浸润。TME中的免疫抑制细胞包括肿瘤相关巨噬细胞（tumorassociated macrophages，TAMs）、髓系来源抑制细胞（myeloid derived suppressor cells，MDSCs）、调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）等。它们能够通过抑制自然杀伤（natural killer，NK）细胞、树突状细胞（dendritic cell，DC）、T细胞等对肿瘤的杀伤功能，从而抑制机体的抗肿瘤免疫反应。因此靶向消融免疫抑制细胞，将会减轻胰腺癌对免疫治疗的耐药性，增强机体的抗肿瘤免疫应答。

    在肿瘤组织中，巨噬细胞根据其功能可分为M1型和M2型。M1型是经典活化型巨噬细胞，发挥炎症反应作用，杀伤肿瘤细胞；
    M2型是替代活化的巨噬细胞，抗原呈递功能低下，参与诱导免疫抑制环境的形成，被称为TAMs［14］。TAMs释放的白介素10（Interleukin 10，IL-10）、转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）和前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）等免疫抑制因子有助于Tregs募集，同时抑制NK细胞、DC、CD8+T细胞的活化，维持肿瘤的生长和免疫逃逸［15］。因此在PDAC中靶向TAMs可改善对T细胞检查点免疫疗法的反应。临床前研究显示抑制集落刺激因子-1（colony-stimulating factor 1，CSF-1）或集落刺激因子-1受体（colony-stimulating factor 1 receptor，CSF-1R）不仅导致TAMs耗竭，还对残余TAMs进行了重塑，从而促进了抗原呈递并增强了抗肿瘤T细胞反应［16］。

    MDSCs是未成熟髓细胞的异质群体，具有高度免疫抑制性。MDSCs本身具有占用抗原的能力，并将其呈现给T细胞表面的主要组织相容性复合体I（major histocompatibility complex I，MHC I）类蛋白。然后这些蛋白质可以通过抑制γ-干扰素（interferon-γ，IFN-γ）来诱导CD8+T细胞中的免疫耐受性，允许肿瘤逃逸［17］。SIRET等［18］的研究结果表明，MDSCs显示出强的抑制能力，其特征在于抑制效应CD8+T细胞的增殖，诱导CD8+T细胞死亡以及功能分子的产生［19］。编程性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）表达于巨噬细胞表面［20］，PD-L1与 PD-1相互作用将抑制T细胞的激活导致细胞周期停滞，因此抗PD-L1 / PD-1可以重新激活机体T细胞，增强抗肿瘤免疫力。

    Tregs是组成性表达CD25和转录因子（forkhead box protein P3，Foxp3）的CD4+T细胞，它可以通过与NK细胞、抗原呈递细胞（antigen-presenting cells，APC）、DC相互作用来抑制适应性免疫以及先天免疫。Tregs可直接产生免疫抑制性细胞因子IL-10和TGF-β，表达负共刺激分子细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）、PD-1/PD-L1，通过摄取［17］IL-2来抑制肿瘤特异性T淋巴细胞的功能，也可通过穿孔或颗粒酶B依赖性途径直接杀死T细胞和APC。JANG等［21］研究显示靶向Treg细胞可以增强DC细胞的免疫刺激潜力来促进抗肿瘤免疫作用。ZHANG等［22］使用白喉毒素将小鼠微环境中的Tregs耗竭，却得到了与预期相反的结果。究其原因可能是PDAC晚期Tregs耗尽后CD8+T细胞的抗肿瘤作用被其他CD4+T细胞、MDSCs的代偿性增加以及成纤维细胞种群的重编程所抵消导致的。

    PDAC患者中基因或表观遗传的异常将会直接影响到其对免疫治疗的反应性，同时也通过减少肿瘤特异性抗原的表达或呈递，减少效应T细胞的浸润间接影响免疫治疗的有效性。例如，肿瘤细胞中PTEN基因（gene of phosphate and tension homology deleted on chromosome ten，PTEN）［23］的表达缺失，将会抑制T细胞介导的肿瘤杀伤作用，减少T细胞向肿瘤中浸润。若患者的肿瘤中富集某些基因的表达，并且这些基因对抗PD-1治疗无反应，称为先天性抗PD-1抗性标记。有很大一部分胰腺癌患者富含先天性抗PD-1抗性标记，这或许就可以解释为什么胰腺癌患者会对抗PD-1治疗产生耐药性。另外最近的研究表明［24］，在T细胞染色质发生一系列遗传和表观遗传改变后，活化T细胞核因子-T0X（nuclear factor of activated t cells-TOX，NFAT-TOX）轴上的基因被激活并导致反向重复（inverted repeats，IR）上调，效应子功能丧失，最终导致T细胞衰竭。当DNA错配修复功能异常时，微卫星的复制错误无法纠正并且连续积累，使微卫星序列长度或碱基组成部分发生变化，这称为微卫星不稳定性。然而微卫星区域不稳定/错配修复缺陷表型在PDAC中发生概率仅为0.8%［25］，所以在大部分接受免疫检查点抑制剂患者的总体生存时间及临床控制率均无明显提升。尽管如此，美国临床肿瘤学会（ASCO）指南仍然建议对微卫星区域不稳定或错配修复缺陷进行常规检测，对测试呈阳性的患者，免疫抑制剂帕博利珠单抗（pembrolizumab）仍作为二线治疗方案［26］。

    研究发现，只有肿瘤内具有较多数量的克隆源性新抗原的患者，才会对免疫检查点抑制剂治疗敏感［27］。基因缺失、突变或表观遗传变化会导致突变新抗原的表达丧失，躲避了机体内免疫系统的识别和攻击，从而获得对免疫检查点抑制剂和过继性T细胞免疫的抗性［28］。肿瘤患者的T细胞可以破坏表达强肿瘤特异性突变抗原的肿瘤细胞，通过免疫选择过程来塑造肿瘤免疫原性而留下表达较弱抗原或无能力的肿瘤细胞［29-30］。又或者，癌细胞可能具有肿瘤抗原，但存在抑制肿瘤抗原呈递机制影响细胞毒性T细胞的识别，从而对免疫治疗产生耐药性。

    因此通过对组织遗传学的检测，将会有助于明确患者是否存在耐药的易感基因或者对免疫治疗敏感的新抗原，从而有助于临床医生选择合适的治疗方案。

    与正常人胰腺组织相比，PDAC患者表现出更丰富的微生物组［31］。研究者使用16S核糖体RNA（16S ribosomal RNA，16S rRNA）基因测序发现人PDAC样本中变形杆菌（45%），拟杆菌（31%）和硬毛菌（22%）含量最高。RIQUELME等［32］也利用16S rRNA基因测序发现，相比于短期生存时间的PDAC患者，具有长期生存时间患者的肿瘤中具有丰富微生物多样性，其中糖多孢菌、假黄单胞菌、链霉菌在肿瘤内显著富集。随后又发现CD8+和GzmB+T细胞的组织密度与微生物菌群多样性之间存在显著的相关性，表明多样性的肿瘤微生物，尤其是肿瘤中这三个种属细菌可能通过招募和激活细胞毒性T细胞改善抗肿瘤的免疫反应。

    Pushalkar和Riquelme均发现了肠道菌群可以定植到胰腺癌肿瘤内而影响肿瘤细菌菌群组成。与对免疫治疗产生反应的患者相比，非反应者的肠道、胰腺内微生物组成具有一定的差异，这些菌株诱导耐受性免疫抑制的微环境，有利于癌症的发展和对免疫疗法的抵抗力。基因组鼠模型的研究很好地证明了微生物组在胰腺癌发展中的作用，具有异常肠道菌群小鼠的肿瘤微环境中纤维化的程度增加、肿瘤的发育出现异常［33］。Pushalkar发现由来自胰腺癌宿主的肠道细菌提取物夹带的巨噬细胞阻止了CD4+T和CD8+T细胞的活化，并且暗示了巨噬细胞抗原呈递能力的降低。Riquelme将用长生存期患者的肠道菌群移植到胰腺癌模型小鼠上，发现长生存期患者的粪便微生物可以有效的激活CD8+T细胞，显著延长小鼠的生存期。

    结果发现细菌消融与TME的免疫原性重编程有关，包括MDSC减少、M1巨噬细胞分化和肿瘤内T细胞活化显着增加，最终减轻了KPC（LSL-KrasG12D/+；
    LSL-Trp53R172H/+；
    Pdx-1-Cre）小鼠肿瘤负担。因此，用抗生素消融微生物组可重塑肿瘤的微环境，诱导T细胞活化，改善免疫监测，并提高对已建立肿瘤的免疫治疗的敏感性。同时可以对胰腺癌患者微生物组成进行基因检测，可以将其作为对免疫疗法反应的预测性生物标志物，指导更有效的治疗方案。

    多年来人们针对PDAC的免疫治疗做出了大量的努力，但是其免疫治疗的临床疗效仍然不理想。其临床疗效不佳的原因很大程度上是因为PDAC具有高度增生的基质，其间浸润着大量TAMs，MDSCs和Tregs等免疫抑制细胞，构成了免疫治疗的巨大障碍。同时PDAC是低免疫原性、低突变率、高肿瘤负荷的癌症，三者均会造成肿瘤对免疫治疗的低反应性甚至不反应。但是PDAC免疫治疗的耐药性机制至今仍不明确，这将是未来免疫治疗的重点研究方向，明确其机制并且寻找相应的对策能够更好指导临床上PDAC的治疗。

    猜你喜欢 免疫抑制免疫治疗胰腺癌 自身免疫性脑炎免疫治疗进展中国现代医生(2022年19期)2022-11-04CT联合CA199、CA50检测用于胰腺癌诊断的敏感性与特异性探讨现代仪器与医疗(2022年4期)2022-10-08胰腺癌治疗为什么这么难保健医苑(2022年6期)2022-07-08免疫治疗：无效必改，效不更方家庭医药(2020年10期)2020-10-30胰腺癌的“非典型”症状百姓生活(2019年7期)2019-07-25中国迎来肿瘤免疫治疗时代大众健康(2018年10期)2018-10-22靶向吲哚胺2，3—双加氧酶IDO的肿瘤免疫治疗小分子抑制剂研发进展华东师范大学学报（自然科学版）(2018年3期)2018-05-14五指毛桃与黄芪提取物对免疫抑制小鼠细胞免疫的影响中国民族民间医药·上半月(2017年3期)2017-04-24浅谈家禽养殖中导致免疫力低下的表现形式及原因农民致富之友(2017年2期)2017-03-23西罗莫司不同血药浓度对肾移植患者肝肾功能的影响中国实用医药(2016年4期)2016-02-23

    相关热词搜索：耐药性 研究进展 免疫

    • 范文大全
    • 说说大全
    • 学习资料
    • 语录
    • 生肖
    • 解梦
    • 十二星座
    最新文章

    推荐访问

    免疫 免疫力 免疫学 免疫学与微生物学考核 免疫工作自查报告 免疫性 免疫球蛋白 免疫自我鉴定总结 免疫规划个人工作总结 免疫规划个人述职报告 免疫规划宣传日 免疫规划工作总结 免疫规划工作总结2017 免疫规划工作计划 免疫规划村级督导内容 免疫规划督导记录 免疫规划知识小结 免疫规划科自查报告 免疫规划自查小结 免疫规划自查报告 免疫调节 免疫风湿吃什么好 研究进展 耐药性

    本文胰腺癌免疫治疗耐药性机制研究进展由百花范文网整理提供，版权归原作者、原出处所有。

    Copyright © 百花范文网 All Rights Reserved.