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    星点设计,效应面法优选降血脂片的成型工艺

    时间：2023-01-18 13:31:00来源：百花范文网本文已影响人

    刘露，李海燕，刘梦燕，李素凯，李冬冬，陈笑宇，金向群※

    （1.吉林大学药学院，吉林 长春 130021；
    2.长春中医药大学药学院，吉林 长春 130117）

    高脂血症是比较常见的疾病，血脂、胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白胆固醇中任一项超出指标都被认为患有高血脂症。降血脂片是吉林大学药学院研制的由姜黄、泽泻和决明子组成的中药复方制剂，具有活血和降血脂等功效[1-3]，制成片剂有利于患者服用、储存及运输。本研究拟在前期试验确定最佳水提工艺的基础上，采用3 因素5 水平的星点设计，以稀释剂配比（玉米淀粉:聚乙二醇6000）、崩解剂用量为考察因素，以成型率、脆碎度及崩解时间为评价指标，优选该片剂的最佳处方剂量，为其以后的研究奠定基础。

    1.1 仪器

    DHG-9207BS 型电热恒温干燥箱（宁波扬辉仪器有限公司）；
    YP1201A型电子天平（上海蒲春计量仪器有限公司）；
    电子分析天平（梅特勒-托利多仪器上海有限公司）；
    HYL-1001型多功能粉体物理特性测试仪（丹东市皓宇科技有限公司）；
    CS-2 脆碎度测试仪（天津市精拓仪器科技有限公司）；
    YD-1 片剂硬度测试仪（天津市国铭医药设备有限公司）；
    LB-881B 六管崩解仪（无锡科达仪器厂）；
    LRH-250-YG-LE药物稳定性试验箱（天津市福元铭仪器设备有限公司）。

    1.2 试剂

    玉米淀粉（鞍山市恒泰药用辅料制造有限公司）；
    聚乙二醇6000（鞍山市恒泰药用辅料制造有限公司）；
    聚维酮K30（安徽山河药用辅料股份有限公司）；
    交联羧甲基纤维素钠（安徽山河药用辅料股份有限公司）；
    羧甲基淀粉钠（安徽山河药用辅料股份有限公司）；
    无水乙醇（广东光华科技股份有限公司）；
    水为双蒸水，其余试剂均为分析纯。实验用决明子、姜黄和泽泻药材饮片购自山东舜生堂中药饮片有限公司，经吉林大学药学院金向群教授鉴定，均符合要求。

    2.1 浸膏的制备

    取降血脂片处方药材，加入8 倍量水，浸泡1 h，于沸水中提取2 次，每次2 h。趁热过滤后，合并滤液，浓缩至密度比1.2（25 ℃），于真空干燥箱中干燥，用粉碎机粉碎即得降血脂片干粉。由于中药粉末物理性质差，尤其是强吸湿性、流动性及可压性差，需加入辅料改良浸膏干粉性质以制片剂。

    2.2 考察指标

    2.2.1 成型率 将制得的颗粒经过20 目筛网整粒，取过20 目筛网未过40 目筛网为成型颗粒，称定重量，按如下公式计算：

    2.2.2 吸湿性 取干燥称量瓶于105 ℃烘箱中平衡2次，精密称取空瓶（m1），将制得颗粒放入测得总重（m2），将其放入药物稳定仪（温度25 ℃，相对湿度75%）中，每隔2 h 测量一次重量（m3）。按如下公式计算：

    2.2.3 硬度测定 将制得的颗粒在同一压力下压片，取6 片将其放入片剂硬度仪测定片剂的硬度，测量的硬度为能使片剂断裂的力，结果取其平均值。

    2.2.4 崩解时间测定 取6 片放入37 ℃崩解仪中，记录从开始放入至片剂完全崩解的时间，结果取其平均值。

    2.2.5 休止角测定 使用多功能粉体特性测试仪，将定时器调到3 min，开振动筛盖，打开仪器电源开关及振动筛开关，在加料口加料直至物料落到试样台上形成锥体，从3 个不同位置测定休止角，取平均值。

    2.3 辅料种类的筛选

    中药提取物具有很强的吸湿性，在湿度较高的环境中易出现结块，中药提取物粉末或制剂中间体吸湿后容易产生黏壁、黏冲，直至影响制剂的生产过程[5]，常在制剂中添加一些辅料改善该请况。将聚乙二醇6000、糊精、甘露醇、玉米淀粉、微晶纤维素及乳糖分别与提取物等量混合，在温度25 ℃、相对湿度75%的环境中放置72 h，计算混合物的吸湿率。结果发现聚乙二醇6000、玉米淀粉和微晶纤维素与提取物混合后，吸湿率较低，聚乙二醇6000 可减小脆碎度且使片剂外观光滑油亮，但微晶纤维素价格较贵，因此本产品的填充剂选择玉米淀粉和聚乙二醇6000 的混合物。结果见图1。

    图1 不同填充剂与提取物等量混合的吸湿率曲线Fig.1 The hygroscopic rate curve of different fillers mixed with the extracts in an equal amount

    2.4 填充剂与提取物比例的筛选

    填充剂的用量在很大程度上决定了片剂最终的吸湿率及相对临界湿度。为考察填充剂用量，将提取物与填充剂按照表1 中不同比例混合均匀（填充剂暂定为玉米淀粉与聚乙二醇6000 等量加入），各取混合物2 g于称量瓶中，置于温度25 ℃、相对湿度75%的药物稳定仪中放置72 h，于不同时间点称定重量，计算吸湿率，优选填充剂的比例。结果发现提取物与填充剂按1.4:1 或1.6:1 配比时，混合物的吸湿性高于其他3 组；
    提取物与填充物比例为1.2:1、1:1 和0.8:1 时吸湿率较为接近，在保证混合物不吸潮的前提下，应尽量减少辅料的用量，因此选择提取物与填充剂按1.2:1 为加入辅料比例，结果见图2。

    表1 提取物与填充剂用量的筛选Table 1 The screening of the dosage of extracts and fillers

    图2 提取物与不同比例填充剂混合的吸湿率曲线Fig.2 Hygroscopic rate curves of extracts mixed with different proportions of fillers

    2.5 黏合剂的筛选

    按上述确定的提取物与填充剂的比例（1.2:1），按比例称取24 g 提取物与20 g 填充剂（玉米淀粉和聚乙二醇6000 等量混合）混合均匀，选择加入聚维酮K30 和乙醇溶液进行制粒，以制粒效果和颗粒成型率为指标来确定最终黏合剂。最终选择70%乙醇溶液+2g聚维酮K30 为黏合剂，结果见表2。

    表2 黏合剂的筛选Table 2 The screening of adhesives

    2.6 星点设计

    2.6.1 因素与水平确定 根据前期试验的结果，玉米淀粉与聚乙二醇6000 的比例、崩解剂用量是影响片剂成型率、崩解时间和脆碎度的主要因素，故本研究采用玉米淀粉与聚乙二醇6000 的比例（x1）、羧甲基淀粉钠用量（x2）和交联羧甲基纤维素钠用量（x3）作为考察因素，范围分别为x1:0.5~2.5、x2:1%~5%和x3:1%~3%。根据星点设计的原理，设5 水平，用代码-a、-1、0、1、a 来表示，结果见表3。a=1.682，选取成型率（d1）、脆碎度（d2）和崩解时间（d3）的OD 值为评价指标，总评OD值计算公式为OD=（d1 d2 d3）1/3。对取值越小越好的因素和取值越大越好的因素采用Has-san[6]方法分别进行数学转换求“归一值”dmin 和dmax。

    表3 试验因素与水平设置Table 3 Test factors and level settings

    星点试验设计与结果见表4。

    表4 实验设计与结果Table 4 The experimental design and results

    续表

    2.6.2 模拟拟合 应用Design-Expert 8.0.6 软件以均一值为因变量对各因素进行结果拟合分析，得归一值方程为OD =0.800 23 0.034 774x1+0.118 47x2+0.080 143x3+0.012 813x1x2+0.030 213x1x30.044 837x2x30.275 69 x120.078 726x220.091 666x32（r=0.9840，P＜0.000 1）。方差分析见表5，可知失拟项P＞0.05，表明方程拟合度较好，模型具有极显著性差异，预测性高，各因素对总评OD 值的影响程度依次是羧甲基淀粉钠用量＞交联羧甲基纤维素钠用量＞玉米淀粉与聚乙二醇6000 的比例，其他因素除x1x2、x2x3外，均具有显著性差异（P ＜0.05）。

    表5 回归模型方差分析结果Table 5 Results of the regression model analysis of the variances

    2.7 效应面优化与预测

    运用Design Expert 8.0.6 软件，建立总评值和玉米淀粉与聚乙二醇6000 的比例（x1）、羧甲基淀粉钠用量（x2）、交联羧甲基纤维素钠用量（x3）各因素交互的三维效应曲面，结果见图3。在x1（0.5~2.5）、x2（1%~5%）、x3（1%~3%）区间，通过效应面软件优化得到降血脂片最佳工艺配比为玉米淀粉与聚乙二醇按1.49:1 配比，羧甲基淀粉钠用量3.81%，交联羧甲基纤维素钠用量2.14%。考虑到节约用料和实验可行性，确定最佳成型工艺为辅料配比1.5:1、羧甲基淀粉钠用量3.8%、交联羧甲基纤维素钠用量2%，总评OD 值为0.8514。

    图3 辅料配比（x1）、羧甲基淀粉钠用量（x2）、交联羧甲基纤维素钠用量（x3）对OD 值的效应面图Fig.3 Effects of supplemental ratio (x1),sodium carboxymethyl starch dosage (x2)，sodium crosslinked carboxymethyl cellulose dosage(x3)on OD value

    2.8 验证试验

    为验证结果是否可靠，采用上述结果进行试验，平行3 批，结果见表6。由实验结果可知，平均OD 值为0.851 0，与预测值在偏差范围内，且测得休止角38°，片剂硬度44 N，片剂重量差异合格。表明模型预测性良好，稳定可靠，可用于大批量工业生产。

    表6 回归模型方差分析结果Table 6 Results of the regression model analysis of the variance

    2.9 临界相对湿度的测定与控制

    按上述最优筛选条件制备的中间产物降血脂颗粒干燥至恒重后，精密称取一定质量于称量瓶中，放在不同相对湿度的7 种过饱和盐溶液的干燥器内，1 周后待样品充分吸收水分至饱和，再精密称定，计算吸湿率[7]。以吸湿率为纵坐标，7 种不同盐溶液饱和时湿度值为横坐标作图，图中曲线中有7 个不同湿度点，取第2 点和第6 点处做切线，两条切线相交于一点，即为临界相对湿度，结果见图4。由两条切线方程解得，临界相对湿度为74%，提示在生产和贮存的过程中，周围环境的湿度需要尽量控制在74%以下。

    图4 临界相对湿度曲线Fig.4 The critical relative humidity curve

    3.1 选择制粒方法

    常见的制片方法有湿法制粒、干法制粒和直接压片等，其中湿法制粒法操作简单、成本低、载药量大，可广泛用于小试和工厂大规模加工[8]。近几年来，粉末直接压片技术因为操作简单、产品崩解快及成品质量稳定等优点发展迅速，目前较多的制药企业倾向于采用粉末直接压片技术[9]。但因中药提取物吸湿性强、流动性差等特点，需要大量辅料校正其缺点，且直压辅料需特殊工艺制备，价格昂贵，国外产品优于国内，购买不易。辅料过多容易阻碍吸收，影响药物疗效，每日服用量过大，故本实验采用湿法制粒。

    3.2 评价指标的选择

    本实验采用成型率、脆碎度和崩解时间等指标来评价成品。颗粒的成型率保证颗粒的成品率，是制剂评价的重要指标。流动性会对制片过程产生重要影响，流动性的好坏会影响压片过程中模具的填充，会影响片剂的重量差异。吸湿性是影响中药剂型品质和稳定性重要的指标之一，因中药提取物易吸湿，使颗粒潮解、变形，进而影响药物质量。脆碎度和硬度是影响片剂运输途中的重要因素，如硬度小，脆碎度大，会使片剂在运输和储存时破碎。

    本实验采用星点设计 效应面法优选降血脂片的成型工艺，优选最优处方并进行验证，结果良好，进一步证实该方法可用于工业生产。

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