抗菌药物治疗药物监测流程的关注点及质量保证研究进展
陈梦婷, 范亚新, 王 雨, 郭蓓宁, 刘笑芬, 陈渊成, 张 菁
作者单位:
复旦大学附属华山医院抗生素研究所,国家卫生健康委员会抗生素临床药理重点实验室;
国家老年疾病临床医学研究中心,上海 200040。
治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM)是指通过测定患者体内的药物暴露、药理标志物或药效指标,利用定量药理模型,以药物治疗窗为基准,制定适合患者的个体化给药方案[1]。TDM 是抗菌药物合理应用的重要组成部分,可实现患者的个体化给药,提高疗效和降低不良事件的发生率。
近年来,随着检测手段的推进和个体化用药理念的提升,抗菌药物TDM 得到了较快的发展,但目前抗菌药物TDM 体系仍不完善,使得抗菌药物的TDM 面临极大的挑战。针对TDM 流程中的重要环节[2-3],建立抗菌药物的TDM 质量保证体系,可以保证TDM 的顺利实施。本文综述了抗菌药物TDM 流程中的关注点和质量保证的研究进展,为TDM 质量保证体系的建立提供参考,以提高TDM 水平和检测结果的准确性,为临床个体化剂量调整提供准确可靠的数据支持。
抗菌药物TDM 的流程主要包括开具检验医嘱、采血、样品送检、浓度检测和出具检验报告反馈给临床医师,以用于后续的剂量调整。在这些流程中,需要关注的要点包括哪些药物和患者需要进行TDM、样品采集的时间、样品稳定性、检测方法的差异、参考值范围的制定以及报告的解读等。
1.1 需进行TDM 的抗菌药物及适用人群
目前国内外指南中推荐进行TDM 的抗菌药物主要为治疗窗窄的药物,包括糖肽类、氨基糖苷类、多黏菌素类和三唑类抗真菌药物等[4](表1)。患者的年龄、体重、遗传因素、肝肾功能的改变、不同给药方式、合并用药时药酶的诱导或抑制等均可能影响药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程,导致血药浓度个体差异变大,从而影响抗菌药物的疗效和安全性。推荐在老人、儿童、肥胖、危重症、合并肝/肾功能损害药物及肝/肾功能不全等患者进行TDM。对于伏立康唑等受肝药酶影响的药物,联合使用肝药酶的抑制剂或诱导剂,从而影响伏立康唑等药物药动学的患者,也需要进行TDM。
表1 抗菌药物的治疗药物监测汇总
β 内酰胺类抗生素的治疗窗较宽,近年来,越来越多的研究显示,重症监护病房(ICU)患者在使用β 内酰胺类抗生素过程中可能出现中毒或剂量不足,有必要在ICU 患者中进行TDM[5-6]。β 内酰胺类抗生素的药物浓度较低时会造成治疗失败甚至细菌耐药性的出现,而过量使用又会有药物毒性出现,推荐临床医师在患者存在以下情况后开具TDM 检验医嘱[5]:①肾损害或亢进;
②最低抑菌浓度(MIC)较高的病原菌感染;
③不确定药物能否充分渗透至组织部位;
④疑似治疗失败的脓毒症或脓毒症休克的患者;
⑤应用β 内酰胺类抗生素治疗后疑似有毒性反应的患者。
1.2 样品采集时间
给药后药物浓度随着时间不断变化,对于一般的药物,在4~5 个消除半衰期可以达到稳态,国内外指南和专家共识推荐的抗菌药物TDM 采血时间见表1。2020 年美国卫生系统药师协会、美国感染病学会、儿童感染性疾病学会和感染病药师学会更新修订了万古霉素共识指南[9],指出鉴于早期治疗的重要性,万古霉素的目标暴露量应在治疗早期达到,优选最初的24~48 h。模型引导的精准用药(model-informed precision dosing,MIPD)是将患者的生理、病理、药物的药理学和疾病进程等信息进行整合,通过数学建模与模拟技术指导患者的个体化精准用药。若使用MIPD结合贝叶斯估计法辅助抗菌药物的个体化给药,则不需要稳态血药浓度就可实现早期评估[24]。
采样时间的准确性对于后续的用药调整至关重要,不合理的采样时间将可能导致错误的给药剂量调整。Al Za"abi 等[25]前瞻性横断面研究了2013 年10 月—2014 年1 月苏丹卡布斯大学医院TDM 申请。在评估的733 份TDM 申请中,仅有209(28.5%)份申请的采样时间准确,468(63.8%)份申请的采样时间均不合理,其中万古霉素、阿米卡星和庆大霉素的不合理率分别为59.14%、77.3%和64.9%。采样时间不合理主要表现在采样时间错误(558 份,55.8%)和未达到稳态浓度(59 份,8%)。采样时间不合理的患者中,有112(15.3%)例调整了给药剂量。
1.3 样品稳定性
血样从采集到测定前,需要关注样品在运输、存储等过程中的稳定性,以保证检测的结果能够真实反映血样采集时的抗菌药物浓度。样品送检和存储的温度和时间需根据每个药物的稳定性要求进行操作,对于不稳定的药物,需要予以更多的关注。β 内酰胺类抗生素等抗菌药物并不稳定,且每个药物间稳定性的要求均存在差异,例如D"Cunha 等[26]评估了头孢吡肟、美罗培南、哌拉西林和他唑巴坦血样的稳定性,血浆样品在室温下保存24 h 观察到了明显的降解,头孢吡肟、美罗培南、哌拉西林和他唑巴坦降解率分别达30.1%、75.6%、49.0%和37.7%,在2~8℃冰箱放置24 h 的头孢吡肟、哌拉西林和他唑巴坦均稳定。
采血管中的抗凝剂或促凝剂可能影响抗菌药物的稳定性和测定结果的可靠性。采血管的种类很多,血清管包括分离胶促凝管和普通血清管,其中分离胶促凝管含有惰性分离胶和促凝剂,普通血清管则不含添加剂;
血浆管根据添加的抗凝剂不同分为肝素抗凝管和二胺四乙酸(EDTA)抗凝管等。邓阳等[27]考察了EDTA-K2 和肝素钠对美罗培南全血稳定性的影响。相比于EDTA-K2管,肝素钠管受温度及存放时间影响较大,美罗培南降解更快,37℃下放置48 h 后肝素钠管降解约90%,EDTA-K2 降解约70%。Kulkarni 等[28]比较了不同抗凝剂(EDTA、肝素和柠檬酸三钠)对美罗培南血浆浓度测定的影响,不同抗凝管中美罗培南的浓度存在显著差异(P=0.001),而肝素管中美罗培南浓度被低估。
1.4 不同检测方法的差异
TDM 的检测方法很多,主要包括免疫分析法、高效液相色谱-紫外法(HPLC-UV)、液相色谱串联质谱法(LC-MS/MS)等[29]。免疫分析法操作简单便捷,但特异度和准确度较色谱法差。HPLCUV 法和LC-MS/MS 具备良好的灵敏度、特异度、准确度,且可同时多个分析物等特点,但操作复杂、自动化程度低。HPLC-UV 法需要药物有紫外吸收,且易受合并用药的干扰,限制了其临床应用。LC-MS/MS 法可适用于大多数的检测药物,但仪器和试剂成本昂贵,且每批次均需要标准曲线和质控样品,适用于大批量的样品测定。TDM 血样来源广泛,受患者生理病理的影响,血样等基质中的内源性物质变异较大,LC-MS/MS 方法验证时无法完全模拟患者的实际情况,可能导致基质抑制或增强[30],从而影响测定的准确性。2020 版《9012 生物样品定量分析方法验证指导原则》中指出对于质谱检测,推荐尽可能使用稳定同位素内标,以消除基质效应的影响。
文献报道显示不同检测方法间存在一定的差异,McConeghy 等[31]比 较 了LC-MS/MS 法 和4种不同免疫分析法测定万古霉素浓度,每种免疫分析法至少使用1 种商用免疫分析仪,结果显示不同方法测得的血药浓度存在差异,即使是相同方法不同厂家的仪器测得浓度也有一定差异,若进行临床样本的检测方法转移时,需进行方法间的比较。Oyaert 等[32]在进行万古霉素TDM 时将4 种免疫分析方法与已开发的LC-MS/MS 方法进行比较,其中Cobas 8000 的免疫分析方法与LCMS/MS 法的平均差异为22.0%,影响了22.2%的临床剂量调整。特殊的基质,例如血细胞破裂造成的溶血,也可能导致检测方法间的差异,影响TDM 结果的准确性[33-34]。本研究所前期同时采用化学发光微粒子免疫分析法(chemiluminescence microparticle immunoassay,CMIA) 和 超 高 效液相色谱串联质谱法(ultra-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry,UPLCMS/MS)测定溶血和未溶血血清样品中的万古霉素浓度,两种方法测定溶血样品的差异较大,其中11.8%(10/85)样品两种方法的差异>50%[33]。Zhao 等[35]在评价万古霉素新生儿不同药动学模型时发现检测方法不同可影响模型的构建和预测性。因而TDM 除考虑患者因素、给药剂量外,尚需考虑检测方法,此对患者的个体化剂量调整也很重要。
1.5 参考值范围
近年来,国内外抗菌药物指南不断发布,给抗菌药物TDM 的参考值制定提供了参考和依据。对于疑似或确诊的严重甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌感染的患者,2020 年万古霉素国际共识指南推荐个体化给药的靶标为AUC/MIC,且该靶值维持在400~600(假设肉汤微量稀释法万古霉素MIC值为1 mg/L),以达到临床疗效并提高患者安全性[9]。2020 年中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会也更新了中国万古霉素治疗药物监测指南,除AUC外还推荐检测血药谷浓度。对于普通感染的成人患者,推荐万古霉素目标谷浓度维持在10~15 mg/L;
对于新生儿及儿童患者,推荐万古霉素谷浓度维持在5~15 mg/L[8]。2019 年,美国感染病学会等6 家国际协会联合发布了多黏菌素类药物的合理应用国际共识指南,推荐多黏菌素E 和多黏菌素B 的靶值分别为稳态24 h 血浆药时曲线下面积(AUCss,24h)50 mg·h/L 和50~100 mg·h/L,即相当于稳态时平均血药浓度(Css,avg)2 mg/L 和2~4 mg/L[17]。2017 年,欧洲临床微生物学和传染病学会、欧洲医学真菌学联合会和欧洲呼吸学会发布曲霉病的诊断和管理指南,推荐伏立康唑的靶值为谷浓度1~5.5 mg/L,泊沙康唑治疗和预防侵袭性曲霉病的靶值分别为>1 mg/L和>0.7 mg/L,伊曲康唑则分别为1~4 mg/L 和0.5~4 mg/L[20]。欧洲重症监护医学会等4 家国际学会发布了针对重症患者的立场文件,对利奈唑胺、替考拉宁和阿米卡星等药物的靶值也进行了相应的推荐[4]。
1.6 报告的解读
TDM 的实施不仅是提供准确的检测结果,更重要的是如何进行报告的解读并提出合理的个体化用药建议。2020 年中国药理学会治疗专业委员会发布了《治疗药物监测(TDM)解读专家共识》。共识指出解读人员需结合患者的个体数据,包括人口统计学数据、生理病理特征、用药情况等,分析和解读检测结果,实施定量计算,为临床干预提供个体化用药的建议[36]。随着定量药理学理论的“模型与模拟”方法和技术在临床实践中的重 视 和 应 用,Vancomycin Calculator、Bestdose、DoseMe 等临床决策支持系统被逐渐开发应用于万古霉素、阿米卡星等药物的个体化用药,为个体化用药提供计算的工具[24]。
根据抗菌药物TDM 的流程,制定标准操作规范(standard operating procedure,SOP)指导每一流程的具体执行,并建立质量保证体系,可以监督和保证抗菌药物TDM 的正常开展。目前,临床检验实验室的质量保证一般以分析前、中、后进行划分。
2.1 分析前的质量保证
分析前的质量保证主要包括开具检验医嘱、样品采集及流转流程。TDM 医嘱需要明确开具的检验项目,记录患者信息,所需的样品类型、采样时间、采血管类型等信息。护士在收到临床医师开具的检验医嘱后,需要核对患者的信息,并在规定时间内采集血样。血样采集时需要注意操作的手法,避免剧烈震荡血样造成样品溶血。样品采集后,结合药物的稳定性要求在规定的时间和温度下送检样品。实验室在收到样品后需要判定样品是否合格,包括样品的采样量、采血管类型、溶血情况和样品存放的时间是否满足稳定性要求等,对于不合格样品应予以拒收。
2.2 分析中的质量保证
检测实验室在进行TDM 检测时,需要配备有定期校准的仪器设备,经培训考核通过后的操作人员,经国家食品药品监督管理局注册批准且在稳定期的试剂、标准曲线以及质控样品和经方法学验证通过的检测方法等。对于实验室自配试剂和自建方法,需要经过方法学考察或验证,且有明确的SOP 规定后方可进行TDM 检测。此外,为了保证检测的准确性,还需要进行室内质控和室间质控评估检测的质量。
室内质控是实验室为了监测和评价本室工作质量,以决定常规检验报告能否发出所采取的一系列检查、控制手段。为保证测定结果的可靠性,在每批次样本检测时应进行室内质量控制,并绘制质控图,若室内质控不通过或呈现趋势性变化,需要对质控的差异进行进一步分析,找出原因,及时纠正。室间质控是多家检测实验室分析同一份未知样品,通过比较不同实验室的检测结果分析,可以发现检测过程中存在的系统误差,是检测实验室质量管理的重要内容。Kowalski 等[38]报道了2011—2018 年波兰多中心实验室的418 个万古霉素和148 个庆大霉素测定结果,万古霉素的室间稳健变异系数(robust coefficient of variation, rCV)为1.3%~47.2%,庆大霉素的rCV 为1.8%~34.2%。有25.7%的万古霉素和25.6%庆大霉素的测定浓度超过了设定的靶值±10%的接受范围,且不同方法间的测定浓度存在显著性差异(P<0.000 1)。
2.3 分析后的质量保证
TDM 浓度报告应由检测人员出具浓度报告,并由报告核对人核对患者的所有信息、所采用的方法、检测的线性范围和测定的结果等。若实验室对患者标本进行统一编码,报告出具时需要特别关注标本的对应关系。报告的解读则应由有资质的药学人员给予给药方案的建议。
综上所述,TDM 临床实施时需要关注流程中的要点,任何一个环节的失误,均可能影响抗菌药物TDM 的结果,无法给临床提供准确、可靠的数据用于患者的个体化剂量调整。建立TDM 的质量保证系统,可以减少和规避TDM 过程的失误,提高检测和报告解读的质量,从而为临床提供准确可靠的数据,指导患者的个体化给药。
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2月教师党员个人思想汇报敬爱的党组织:最近这一个月的时间对于我来说是极不平凡的,在这段时间里我认真学习了文化部网上党校的相关内容,经过长达40小时的
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2024年交流发言:强化思想理论武装,增强奋进力量(完整)
习近平总书记指出:“一个民族要走在时代前列,就一刻不能没有理论思维,一刻不能没有思想指引。”党的十八大以来,伴随着新时代中国特色社会主义思想在实践中形成发展的历程...
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xx市优化法治化营商环境规范涉企行政执法实施方案为持续优化法治化营商环境,激发市场主体活力和社会创造力,规范行政执法行为,创新行政执法方式,提升行政执法质效,着力解...
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关于开展新一轮思想状况摸底排查工作的通知为深入贯彻落实关于各地开展干部职工思想状况大摸底大排查情况上的批示要求和改革教育第二次调度会议精神,有针对性做好队伍教育管...
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“中心的工作就是心中的事业”——公路养护中心主任典型事迹材料**,男,1976年6月出生,1993年参加工作,2000年4月调入**区交通运输局工作,大学本科学历,中共党员,现任**...
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