过量甲氨蝶呤中毒引起的皮肤损害1例
庄哲, 刘芳华, 徐文聪, 邹锐涛, 张娇, 于碧慧, 刘红芳, 陈永锋
1.广东医科大学,广东 湛江 524000;
2.南方医科大学皮肤病医院,广东 广州 510091
患者女,74岁,因“全身红斑脱屑伴痛8 d”就诊。患者因“干燥综合征”于外院就诊,连续10 d口服甲氨蝶呤5 mg,每天1次,服药后第3天双下肢开始出现红斑脱屑,后逐渐进展至躯干四肢弥漫分布红斑,表面脱屑,部分形成糜烂面,红斑糜烂以四肢为主,并累及口腔黏膜,自觉疼痛,无发热、关节痛等不适,来我院就诊初步诊断为“甲氨蝶呤中毒”。既往外院诊断为干燥综合征,有2型糖尿病、冠心病、高血压病史,无药物、食物过敏史、外伤史、手术史等病史。
体格检查:生命体征平稳,心肺腹查体无特殊。皮肤科检查:口腔黏膜糜烂,两侧颊粘膜上覆白色黏着物;
躯干四肢可见弥漫分布大小不等红斑,边界欠清,中央可见皮岛,红斑表面脱屑,部分可见糜烂渗出,红斑糜烂以四肢为主,糜烂面上覆褐色痂皮(图1A、1B),伴有触痛。
图1 甲氨蝶呤中毒患者治疗前后皮损表现 1A、1B:治疗前,躯干四肢弥漫分布大小不等红斑,边界欠清,中央可见皮岛,红斑表面脱屑,部分可见糜烂渗出,红斑糜烂以四肢为主,糜烂面上覆褐色痂皮;1C、1D:治疗后,躯干四肢红斑变暗变淡,脱屑减少,腘窝糜烂处较前愈合
右前臂皮肤组织病理活检:表皮角化过度,棘层减少,真皮浅层小血管增多,散在噬色素细胞,局部日光弹力变性,血管扩张充血,周围少许淋巴细胞(图2A、2B)。
图2 甲氨蝶呤中毒患者右前臂皮肤组织病理:表皮角化过度,棘层减少,真皮浅层小血管增多,散在噬色素细胞,局部日光弹力变性,血管扩张充血,周围少许淋巴细胞(HE,2A:20×;2B:400×)
辅助检查:血常规:白细胞计数2.39×109/L,血小板计数87×109/L,嗜酸性粒细胞绝对值0.11×109/L;
肝功能:谷丙转氨酶(ALT)81.67 U/L,谷草转氨酶(AST)34.16 U/L,谷氨酰基转移酶268.42 U/L,总胆红素51.74 μmol/L,直接胆红素29.37 μmol/L,间接胆红素22.37 μmol/L,白蛋白31.84 g/L;
血IgE 38.6 IU/mL;
CRP 134.68 mg/L;
糖化血红蛋白7.3%;
ANA定量阳性,着丝点型,滴度1∶320;
自身抗体:抗着丝点B抗体(+++)。入院后连查4 d MTX血药浓度均小于0.05 μmol/L。2 d后复查血常规:白细胞1.72×109/L,血小板42×109/L。
结合患者明确用药史、症状、专科查体及辅助检查,诊断为甲氨蝶呤中毒。入院后予亚甲酸钙15 mg每6 h 1次解毒,静脉滴注多烯磷脂酰胆碱及谷胱甘肽保护肝功能,口服碳酸氢钠碱化尿液,口服地榆升白片及静脉滴注重组人粒细胞刺激因子100 μg每天1次升高白细胞,皮下注射重组人血小板生成素15 000 u每天1次升高血小板,复方氯己定及地塞米松、利多卡因、生理盐水漱口,辅以护胃、补钙、补钾、降压、降糖、皮肤护理等治疗。经治疗后全身皮疹较前明显好转(图1C、1D),复查血象、肝功等指标基本恢复正常,予以出院。现病情平稳,正在随访中。
甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)是一种可以影响叶酸正常代谢的可逆的二氢叶酸还原酶抑制剂,通过干扰嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成,最终抑制DNA合成。该药主要被用于抗肿瘤以及治疗自身免疫性疾病及风湿病,口服药物1~5 h血药浓度达到最高峰,吸收后10%的生物可利用MTX转化为7-羟基MTX。MTX大部分经肾排出(约40%~90%),MTX在尿液中的溶解度与尿液pH值成正比,MTX及其7-羟基代谢物在酸性尿液(pH<5.5)中沉淀,当pH=7时,其溶解度增加10倍[1]。
MTX中毒一般表现为胃肠道反应(口腔溃疡、恶心、呕吐、腹痛等),肝脏损害(肝酶升高、黄疸),肾脏损害(血尿、蛋白尿、肌酐升高),骨髓抑制(贫血、白细胞降低和血小板减少),皮肤损害等[2],其中骨髓抑制及肝肾功能损害最为常见。而MTX引起的药疹较为罕见,目前国内报道的MTX药疹多为重症多形红斑及中毒性大疱性表皮坏死松解症(SJS/TEN)[3-4],且大多由中或大剂量MTX引起,大剂量MTX通常被定义为超过1 g/m2[5],仅有极少数患者由小剂量MTX引起。
本例患者连续10 d口服MTX 5 mg/d,累及剂量50 mg,在服药后第3天双下肢开始出现红斑脱屑,后皮疹泛发全身,以四肢为主,并累及口腔黏膜,最终出现了剥脱性皮炎样皮疹,并出现骨髓抑制及肝功损害,监测未用解毒药前及用药后MTX血药浓度均小于0.05 μmol/L,提示未达MTX中毒血药浓度,但考虑MTX中毒与剂量不成正相关[5-6],且患者有MTX中毒引起的骨髓抑制及肝功损害等全身中毒表现,皮损表现以红斑糜烂为主,未见大疱及大面积皮肤剥脱表现,而药疹极少出现全身症状,主要表现为皮肤损害。该例患者与剥脱性皮炎、SJS、TEN等药疹表现不符,遂考虑MTX中毒,予亚叶酸钙解毒治疗及对症支持治疗后好转出院。
MTX中毒和MTX药疹是两种不同的概念,两者的发病因素、临床症状、治疗原则及组织病理表现均不相同。MTX中毒的发病因素主要为过量的MTX累积毒性引起的全身中毒症状,临床表现为皮肤黏膜、肝脏、肾脏、血液系统等多器官损害,皮损组织病理主要表现为表皮坏死,见角化不良细胞,真皮浅层血管周围淋巴细胞浸润[7]。治疗MTX中毒关键是及时使用亚叶酸钙解毒并加强水化及碱化尿液,最佳解毒时间为60 h以内,对于肾脏功能正常的患者,亚叶酸钙剂量每次达到10~15 mg/m2即可,当血药浓度降至0.1 mol/L以下以及临床毒性表现(即骨髓抑制、胃肠道和皮肤损害等)消失可停用解毒剂[8]。而MTX药疹是MTX导致机体出现过敏表现,继而主要引起皮肤损害,例如剥脱性皮炎、SJS、TEN等皮肤表现,也可累及其余器官,组织病理表现为表皮萎缩,表皮坏死,角质形成细胞空泡样改变,伴有广泛的角化不良细胞,溃疡形成伴嗜酸性粒细胞及少量淋巴细胞浸润[9]。治疗上主要是停用致敏药物,使用糖皮质激素如甲泼尼龙抗炎抗过敏,针对重型药疹如SJS/TEN可连续使用丙种球蛋白0.4 mg/(kg·d)3~5 d[10]。两者都需密切关注血液系统及肝肾功能的损害,并予以对症处理,同时必须加强皮肤护理和防治感染。
综上所述,临床上应当根据患者年龄、药物总剂量和治疗天数与患者进行充分沟通以避免因用药错误而导致MTX中毒。一旦发现MTX引起的中毒表现,应立即停用MTX并动态监测MTX血药浓度,予以对症处理。及时干预和治疗对MTX中毒患者的预后很关键。
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“千万工程”是总书记在浙江工作时亲自谋划、亲自部署、亲自推动的一项重大决策,也是习近平新时代中国特色社会主义思想在之江大地的生动实践。20年来,“千万工程”先后经历...
【三个代表】 日期:2024-03-19
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2024年在市政协机关工作总结会议上讲话
同志们:刚才,XX同志对市政协机关20XX年工作进行了很好的总结,很精炼,很到位,可以感受到去年机关工作确实可圈可点。XX同志宣读了表彰决定,机关优秀人员代表、先进集体代...
【邓小平理论】 日期:2024-03-18
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在全区防汛防涝动员暨河长制工作推进会上讲话提纲【完整版】
区长,各位领导,同志们:汛期已经来临,我区城区防涝工作面临强大考验,形势不容乐观。年初,区城区防涝排渍指挥部已经召开专题调度会,修订完善应急预案,建立网格化管理机...
【马克思主义】 日期:2024-03-18
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2024年镇作风整治工作实施方案(完整文档)
XX镇作风整治工作实施方案为深入贯彻落实党的二十大精神及省市区委深化作风建设的最新要求,突出重点推进干部效能提升,坚持不懈推动作风整治工作纵深发展,根据《关于印发《2...
【毛泽东思想】 日期:2024-03-18
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2024市优化法治化营商环境规范涉企行政执法实施方案【优秀范文】
xx市优化法治化营商环境规范涉企行政执法实施方案为持续优化法治化营商环境,激发市场主体活力和社会创造力,规范行政执法行为,创新行政执法方式,提升行政执法质效,着力解...
【毛泽东思想】 日期:2024-03-18
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2024年度关于开展新一轮思想状况摸底排查工作通知(完整)
关于开展新一轮思想状况摸底排查工作的通知为深入贯彻落实关于各地开展干部职工思想状况大摸底大排查情况上的批示要求和改革教育第二次调度会议精神,有针对性做好队伍教育管...
【三个代表】 日期:2024-03-18
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2024年公路养护中心主任典型事迹材料(完整文档)
“中心的工作就是心中的事业”——公路养护中心主任典型事迹材料**,男,1976年6月出生,1993年参加工作,2000年4月调入**区交通运输局工作,大学本科学历,中共党员,现任**...
【马克思主义】 日期:2024-03-17