网站首页 公文大全 个人文档 实用范文 讲话致辞 实用工具 心得体会 哲学范文 总结范文 范文大全 报告 合同 文书 信函 实用
  • 汇报体会
  • 节日庆典
  • 礼仪
  • 毕业论文
  • 评语寄语
  • 导游词
  • 口号大全
  • 其他范文
    • 百花范文网 > 实用范文 > 其他范文 > 胆管癌光动力治疗的基础与临床研究新进展

    胆管癌光动力治疗的基础与临床研究新进展

    时间：2023-01-27 12:55:08来源：百花范文网本文已影响人

    刘淞淞 谭一舟 卢鹏

    胆管癌是起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，包括肝内胆管癌和肝外胆管癌。胆管癌起病隐匿、确诊较晚、手术切除率不高、预后较差。手术切除是目前治愈胆管癌病人的主要手段。然而对于大多数病人，胆管癌尤其是肝门部胆管癌是不可根治性切除的，即使手术达到R0切除，术后1～2年内肿瘤局部复发率仍达到70%[1]。对于不可切除的胆管癌，现有的姑息治疗能一定程度缓解病人的疼痛和胆道梗阻症状，但对病人生存时间和生存质量的改善局限性明显。

    光动力治疗(photodynamic therapy，PDT)是一项相对较新的局部治疗手段,具有微创、副作用小、可重复等特点。PDT通过向病人静脉注射光敏剂，利用肿瘤组织摄取光敏剂的能力高于周围正常组织的特性，在适当波长可见光照射下产生单态氧，使肿瘤细胞发生氧化坏死。PDT后，胆管肿瘤坏死区域的愈合为正常组织再生而非纤维瘢痕组织增生，故不会造成胆管局部狭窄而致梗阻[2]。PDT的应用及其联合支架置入、靶向及免疫治疗为肝外胆管癌的临床治疗带来了新的曙光。

    2013年发布的亚太地区胆管癌治疗共识以及由美国国家综合癌症网络 2014年发布的肝胆癌症第2版，将PDT列为胆管癌姑息性治疗的重要选择[3-4]。近年来，对于不可切除肝外胆管癌病人，PDT联合治疗能更加有效地降低肿瘤负荷，延长病人生存时间，提高病人生存质量。PDT治疗胆管癌在国外已经有多年的临床应用经验，但国内鲜有开展及研究报道。我们下面将对PDT在肝外胆管癌的临床与基础研究相关热点进行归类梳理，为肝外胆管癌治疗方案的临床选择提供一定的思路和依据。

    一、光敏剂的研究新进展

    光敏剂是PDT中最重要的成分，有效的光敏剂是PDT的关键因素。光敏剂可根据其化学结构和组成分为卟啉类、酞菁类等。现有的光敏剂已从第一代传统光敏剂逐渐发展到目前的第三代功能性光敏剂。第一代光敏剂为血卟啉衍生物，代表性光敏剂为卟吩姆钠(Photofrin)，其在胆管癌的PDT中应用最为广泛。第二代光敏剂大多为卟啉衍生物、金属酞菁和稠环醌类化合物等。其中mTHPC为二氢卟酚类衍生物，又称为替莫泊芬，为胆管癌中应用广泛、有前景的二代光敏剂，其肿瘤选择性高，分布在血管间隙和肿瘤细胞中，浓度可达正常组织的14倍[5]。三代光敏剂于二代光敏剂基础上结合某些生物或者化学成分，以增强光敏剂的肿瘤选择性或生物相容性，具有高活性氧产生率、主动靶向传输等特点[6]，其中纳米光敏剂在第三代光敏剂的研发中处于重要地位。国外较早的文章报道，新型壳聚糖缀合物(ChitoUDCA)作为纳米光敏剂用于胆管癌细胞的PDT。该研究发现，与Ce6本身相比，ChitoUDCA纳米合成材料能增强肿瘤细胞对原光敏剂的吸收和活性氧(ROS)生成，是胆管癌PDT的潜在新型光敏剂[7]。随着技术的发展，加速研发集诊断、治疗和监测功能于一体的新型纳米光敏剂是未来的首要任务。

    二、胆管癌PDT相关的作用机制新进展

    PDT治疗胆管癌主要是通过杀伤肿瘤细胞，其主要机制为：(1)直接的细胞毒性作用；
    (2)对肿瘤脉管系统的损伤；
    (3)抗肿瘤免疫[8]。这3种机制相互作用持续诱导抗肿瘤作用，然而，随着新型光敏剂的研发、PDT联合治疗以及分子生物学的发展，PDT相关的基础研究逐渐增加，可从更多方面去理解PDT的作用机理。

    1.铁死亡 ：近年来，铁死亡(ferroptosis)已成为肿瘤研究的一个重要课题。铁死亡是铁依赖性的，由脂质过氧化产物累积引起的新型非经典程序性细胞死亡形式，不同于传统的细胞凋亡、坏死和自噬。铁死亡的主要发生机制包括铁累积、谷胱甘肽过氧化物酶活性降低、活性氧自由基及脂质过氧化物增多。肝脏是铁在体内储存的主要部位，过量的铁参与化学反应，产生活性氧，导致严重的氧化应激和细胞损伤。因此，铁稳态对胆管癌的发生发展尤为重要[9]。有研究报道了PDT通过产生活性氧来调节铁死亡的能力，通过统计分析建立了铁死亡基因特征的模型Cox回归分析，并通过对胆管癌PDT治疗后的基因表达数据进行分析及实验验证，获得4个PDT敏感基因，为预测胆管癌的预后及筛选增强PDT疗效的靶点提供了新的思路[10]。

    2.耐药：胆管癌病人恶性程度高，易产生多药耐药从而导致化疗失败，其重要机制之一是P-糖蛋白的过度表达导致细胞外排泵增强，将抗肿瘤药物泵出胞外。然而给予PDT治疗后肿瘤微环境发生变化，阻断了P-糖蛋白的ATP酶活性，导致药物外排减少，进而提高化疗药的敏感度[11]。最新研究发现，miR-34a-5p/Wnt7B轴参与了胆管癌细胞的PDT，胆管癌细胞接受PDT后，Wnt信号通路受阻从而抑制细胞活力，增强细胞凋亡，同时PDT可诱导p53介导的miR-34a反激活，进一步抑制胆管癌细胞增殖[12]。有研究报道，PDT治疗显著抑制吉西他滨耐药的胆管癌细胞的增殖，并发现了KLF10/EGFR信号轴可能参与了PDT抑制吉西他滨耐药胆管癌细胞的过程[13]。

    3.自噬：低强度的自噬可能是导致PDT治疗抵抗的罪魁祸首,而高强度的自噬或许可以增强PDT的治疗效果。PDT产生大量ROS对细胞造成氧化损伤,通过凋亡、坏死等途径杀伤细胞,而当ROS量较少时,可能更多的诱导了细胞的自噬。有研究发现，PDT可通过调节mTOR等自噬负性调节蛋白引起细胞自噬,自噬反过来参与机体的抗氧化系统,避免细胞受到过度的氧化损伤[14]。然而不同类型的细胞、不同种类的光敏剂及其不同浓度和剂量都会影响PDT中细胞自噬的活动，未来在此方面的进一步研究有助于深入阐明PDT的细胞杀伤机制。

    5.其他：光敏剂递送和综合肿瘤靶向平台是围绕在PDT前对实体肿瘤关键药理靶点进行光敏化。光敏剂被包裹成脂质体，会在空间上阻碍光敏剂分子通过真皮微循环的外渗，从而改善光敏剂在皮肤中的积累和光毒性反应的发生。通过转化为低剂量光敏剂下的有效治疗，使得肿瘤细胞从光诱导的高氧化应激中恢复的能力被削弱。因此，这种综合光敏化策略也解决了潜在的肿瘤再生或复发。有研究组制备了包覆酞菁锌(ZnPC)和酞菁铝(AlPC)的间质靶向脂质体(ITLs)，用于被动靶向肿瘤微环境，并对ZnPC-ITLs和AlPC-ITLs及其水溶性四磺酸衍生物(ZnPCS4和AlPCS4)进行了初步实验，最终发现了AlPCS4是毒性最小、最有效、最有希望的光敏剂，有利于其临床转化[15]。

    三、胆管癌PDT的临床应用新进展

    目前PDT作为一种全新的局部治疗方式，其定位并非取代传统手术切除在胆管癌治疗中角色，而更多的被视为一种治疗胆管癌有效的姑息治疗方法。

    1.PDT联合支架引流治疗晚期胆管癌：PDT结合胆道支架引流在晚期不可切除的胆管癌中研究较多。一项经典研究报道，将124例经证实肿瘤无法切除的肝门部胆管癌病人分成PDT结合胆道引流组(68例)和单纯胆道引流组(56例)，并与同期的60例手术切除病人进行比较，结果发现，PDT结合胆道引流组和单纯胆道引流组的引流成功率(指3个月内胆红素下降50%)分别为75%和39%，中位生存期为12个月和6.4个月(P<0.01)，而在手术切除组,病人中位生存期为22.8个月(R0切除37个月,R1/R2切除为12.2个月)，3年生存率PDT结合胆道引流疗效明显优于R2切除，但不及R1[16]。最新的系统性评价也表明：PDT联合支架引流治疗晚期胆管癌安全有效，与单独应用支架相比，联合治疗可以更好地引流胆汁，从而解除胆道梗阻，在提高生活质量的同时改善病人预后[17]。

    PDT的治疗效果与早期治疗时间及治疗次数有一定的关系。研究报道，PDT治疗次数在多变量分析中为唯一的独立生存预测因子[18]，对于手术确定胆管癌无法切除的病人，可在术中放置光导纤维，根据临床评估，定期行PDT治疗。其次，通常光源及支架放置的入路一般为经皮肝穿刺胆道镜(PTCS)或内镜逆行胆管造影(ERCP)两种方式，两种方式都被证明是有效和安全的。研究认为，PTCS通常适用于更晚期的Bismuth type-Ⅲ病变；
    ERCP入路通常用于有凝血障碍、拒绝经皮治疗、Bismuth分型为Ⅱ和部分Ⅲ型病人[19]。我们认为，不可切除的BismuthⅠ型肝门部胆管癌及远端胆管癌是ERCP入路的良好适应证。Lee等[20]对37例晚期肝门部胆管癌病人行回顾性分析发现，PTCS或ERCP途径介导PDT治疗，两者中位生存期分别为9.5个月和11.6个月(P=0.96)，提示行PDT治疗的途径与预后无关。结合文献报道，我们认为，ERCP比PTCS更符合生理特点、适应证更广泛、病人创伤小,可直视十二指肠及乳头,发现肿瘤浸润情况，较容易获取细胞及组织样本，对于后续放置支架更便捷。再次，对于已行胆道引流的病人，PDT还可用于支架堵塞时的再通[21]。既往有研究对13例因反复支架堵塞的胆道恶性梗阻病人进行PDT，治疗前病人平均发生过3次支架堵塞，支架平均通畅时间为3．5个月(0.5～13个月)，治疗后所有病人均见肿瘤坏死和支架再通，支架平均通畅时间延长至5个月(1～43个月)。另外，有学者设计了光敏剂嵌入式自膨式金属支架，可以对胆管癌进行重复的PDT而无需全身注射光敏剂,PDT支架维持其光动力活性至少2个月[22]，这意味着在支架置入后可以进行多次内镜下的PDT，临床可行性及经济性更高。

    2.新辅助PDT：目前基本的共识是无肝内广泛转移或淋巴结转移是晚期局部治疗的基本条件，不可切除的晚期局部肝门部胆管癌可行新辅助治疗，将肿瘤降期降级后再行根治性切除。即使胆管癌病人在R0切除术后，疾病复发率依然较高。PDT作为新辅助治疗，一方面是为了术前降期，使肿瘤周边局限化，从而提高肿瘤切除率；
    另一方面是降低术后的复发率，改善病人预后。

    较早的一项前瞻性研究分析了术前PDT在胆管癌中的作用，对7例晚期肝门部胆管癌不可切除病人(Bismuth分型为Ⅲ型或Ⅳ型)进行PDT治疗，其中位治疗期为6周(3～44周)，完成后接受手术治疗，所有病人均获得根治性切除。术后1年83%的病人未复发，术后5年生存率为7l%[23]。2006年Witzigmann等[16]报道了8例不可切除胆管癌病人在接受PDT新辅助治疗后手术切除，术前新辅助PDT的术后1年、3年和5年生存率分别为88%、42%和42%，而单独手术后的病人相应生存率分别为66%、28%和19%。2015年的一项Ⅱ期临床试验进一步证实了部分晚期肝门部胆管癌病人接受PDT治疗后使肿瘤降期，从而实现了R0或R1切除，新辅助PDT和手术均未出现严重并发症，研究中7例病人中有6例在术后平均3.2年死于肿瘤复发，5年生存率为43%[24]。更有研究表明，ERCP引导的PDT治疗可以为等待肝移植的无法治愈的胆管癌病人提供局部控制[25]。

    以上研究虽然研究样本量小，但也一定程度上反映了术前辅助PDT对提高手术切除率有帮助，且暂未发现其增加术后并发症的风险。胆管癌PDT新辅助治疗的数据和应用开展有限，其在远期生存及复发率、术后安全性及提高生活质量上，尚需进一步行大样本前瞻性研究。

    3.PDT联合化疗、新兴的免疫治疗最新研究：对于晚期肝门部胆管癌，放化疗是主要的治疗手段。胆管肿瘤为中度化疗敏感性，大多数方案是以吉西他滨为基础的，或与5-氟尿嘧啶(FU)和其他药物联合使用，研究显示，吉西他滨或者顺铂联合吉西他滨对局部晚期或转移性胆管癌是一种有效的治疗方案[26]。PDT治疗相对于放化疗，副作用明显减轻，病人耐受度更好，且可增加化疗疗效。目前已有诸多研究已证明PDT联合吉西他滨为基础的治疗可以对肝门部不可切除胆管癌病人提供显著的生存获益[27]。近年来Hong等[28]与Wentrup等[29]学者的回顾性研究均发现，PDT联合吉西他滨治疗可增强疗效，联合治疗的病人1年生存率明显高于单纯PDT或者化疗治疗者。Park等[30]在2014年发布的一项PDT联合替吉奥姑息性治疗肝门部胆管癌的试验，将43例晚期肝门部胆管癌病人分为PDT+替吉奥口服化疗组与单纯行PDT组，两组病人1年生存率分别为76.2%和32%(P=0.003)，中位生存期分别为17个月和8个月(P=0.005)，结果提示，相比单独使用PDT治疗，联合组总生存期和无进展生存期显著改善。有研究表明，PDT或PDT联合化疗与单独化疗相比，是一个显著的独立生存预测因子[31]。PDT的优势在于降低了复发率，并且经过PDT治疗的复发病人不影响其他治疗方法的选择，也没有放化疗的剂量和次数的限制。

    PDT不仅具有直接杀伤肿瘤作用，而且可以激活机体免疫系统[32]。PDT激活机体免疫系统后，会改变肿瘤微环境、上调PD-1或者PD-L1的表达和稳定性,增强T细胞的浸润，提高对肿瘤的杀伤效果[33-34]。有报道1例晚期远端胆管癌病人，经过双支架置入术联合PDT，病人黄疸、恶心、呕吐、进食困难等临床症状明显改善，复查肿瘤标志物下降明显，后期已完成8个周期的卡瑞利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗，过程中未发现该病人有明显复发及转移迹象，无进展生存期长达11个月[35]。此个案初步肯定了PDT的联合治疗方案综合治疗具有临床参考价值。

    四、展望

    在胆管癌的姑息性治疗中，大量的临床及基础研究已证实PDT极大的应用前景，在不可切除肝外胆管癌中，PDT联合支架引流在改善生活质量的同时明显延长生存期，并且作为辅助治疗手段也可为病人带来更多的获益。PDT的重要优势在于经PDT治疗后不影响其他治疗方法的选择，不受放化疗的剂量和次数的限制，其优异的局部抗肿瘤活性和抗肿瘤免疫也使转移灶的有效治疗成为可能。

    PDT也存在一些不足亟需在未来的研究中加以完善，比如，目前缺乏PDT在不可切除胆管癌中的规范化诊疗流程；
    基于Bismuth分类法或TNM分期如何进行阶段性筛选合适的人群行PDT治疗尚未达成共识；
    针对不同疾病阶段的病人，仍需大量的研究来指导临床如何个体化、科学性地选择PDT综合治疗方案。

    随着化学、药剂学及纳米技术进步对PDT原理及光敏剂研发的深入渗透，将进一步优化光敏剂的给药剂量和光照剂量。同时，随着对PDT后肿瘤微环境变化的研究不断深入，联合针对肿瘤微环境的靶向及免疫治疗药物的应用，将使PDT在不可切除肝外胆管癌中发挥更重要作用。总之，PDT治疗肿瘤的潜力还未穷尽，无论是单独使用PDT 还是联合其它治疗方法，都将展现出巨大的治疗价值。

    猜你喜欢 光敏剂肝门胆管癌 溶酶体靶向吲哚氟硼二吡咯光敏剂的合成、双光子荧光成像及光动力治疗高等学校化学学报(2022年10期)2022-10-14近红外荧光成像技术引导下光动力疗法在宫颈癌中的研究进展医学综述(2022年13期)2022-08-10肝吸虫感染致胆管损伤及胆管癌的相关研究进展传染病信息(2022年2期)2022-07-15肝脏里的胆管癌肝博士(2022年3期)2022-06-30联合半肝切除与围肝门切除治疗肝门部胆管癌的疗效昆明医科大学学报(2021年10期)2021-12-02巨噬细胞移动抑制因子在肝门部胆管癌中的表达及其临床意义现代临床医学(2021年5期)2021-11-02B7-H4在肝内胆管癌的表达及临床意义昆明医科大学学报(2021年4期)2021-07-23牛奶光氧化研究进展中国食物与营养(2020年12期)2020-09-10光催化还原CO2体系的研究东方教育(2017年7期)2017-07-03新生儿黄疸超声诊断的临床应用医学信息(2016年29期)2016-11-28

    相关热词搜索：新进展 临床研究 动力

    • 范文大全
    • 说说大全
    • 学习资料
    • 语录
    • 生肖
    • 解梦
    • 十二星座
    最新文章

    推荐访问

    临床研究 动力 动力中心管理办法 动力厂 动力学 动力火车 动力煤保供措施 动力车间个人工作总结 动力车间年终工作总结 动力车间简介 动力锂电怎么销售 动力锂电销售计划 新进展

    本文胆管癌光动力治疗的基础与临床研究新进展由百花范文网整理提供，版权归原作者、原出处所有。

    Copyright © 百花范文网 All Rights Reserved.