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    HIV感染者接种HPV疫苗的安全性和有效性研究进展

    时间：2023-02-25 15:10:12来源：百花范文网本文已影响人

    吕海伟，刘 莉，卢洪洲

    （1.蚌埠医学院，安徽 蚌埠 233030；
    2.复旦大学附属公共卫生临床中心，上海 201508；
    3.深圳市第三人民医院，广东 深圳 518000）

    人乳头瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）是最常见的性传播病毒之一［1］。据估计，全球4.5%～5.2%的癌症是HPV所致，这意味HPV持续感染导致全球每年大约增加63万例新发癌症患者，包括宫颈癌、肛门癌、外阴癌、阴道癌、阴茎癌和某些口咽癌等［2-4］。

    尽管多数人的免疫系统可以清除HPV，但对于免疫系统受损的HIV感染者（People living with HIV，PLWH、HIV+）即使经抗逆转录病毒有效治疗（Antiretroviral therapy，ART）也会增加感染HPV的风险，容易同时携带多种HPV类型，导致HPV相关疾病发病率增加，甚至发展为恶性肿瘤［5］。预防HPV感染最有效的方法是接种HPV疫苗，因此，有必要为PLWH接种HPV疫苗。目前，3种主要类型的HPV疫苗已获准在包括中国在内的多个国家上市，即2价、4价和9价HPV疫苗。目前已有对PLWH接种2价和4价HPV疫苗的研究。HPV疫苗最好在初次性生活之前进行接种，但接种HPV疫苗并不能清除已感染的HPV。HPV疫苗对免疫功能正常的年轻人具有安全性、免疫原性和有效性，但对于PLWH这些问题仍不清楚。PLWH由于免疫系统受损，在接种许多常规疫苗后，约20%～70%的PLWH接种乙肝疫苗后机体无免疫应答［6］。这可能与初级免疫应答缺陷、免疫记忆缺陷或T细胞和B细胞克隆缺失有关。因此，本文通过查阅已发表的文献，总结归纳HPV疫苗对PLWH的免疫原性、临床疗效以及安全性，为PLWH接种HPV疫苗的免疫策略提供可靠依据。

    1.1 2价HPV疫苗对HIV感染者的安全性和有效性 大多数HPV相关癌症由HPV16/18型引起［7，8］，希瑞适（Cervarix）是由葛兰素史克公司（GSK）生产针对HPV16/18型的2价疫苗［9］。目前仅发现一项研究［10］以女性PLWH为受试者，Cervarix作为干预措施，评价其有效性和安全性。研究内容如下：根据世界卫生组织（WHO）临床分期，研究对象为1期PLWH，年龄18～25岁，宫颈完整，已进行ART治疗且近6个月病毒载量（Viral load，VL）≤400 copies/mm3，孕妇被排除在外。依据纳入排除标准将120名PLWH作为实验组采用随机双盲的方式分别接种Cervarix和安慰剂，同期纳入30名HIV阴性者的女性作为对照组接种Cervarix。同时比较HIV感染者不同CD4+细胞计数水平（CD4+细胞计数分别为＞500cells/mm3、 200～500cells/mm3和＜200 cells/mm3）对产生HPV16/18抗体的影响。结果显示，HPV疫苗接种对PLWH的VL和CD4+细胞计数没有明显影响，疫苗接种后仍处于临床1期HIV感染者HPV组和安慰剂组分别占比81.5%和78.8%。PLWH与HIV-者接种Cervarix不良反应发生率分别为86.9% 和86.7%，高于安慰剂组的78.0%，主要为可接受的轻中度不良反应。接受HPV疫苗的两组患者，无论基线HPV16/18血清抗体阳性率如何，PLWH和HIV-受试者在接种两次疫苗后均出现HPV16/18血清抗体阳性，并在第12个月时仍保持阳性。接种疫苗7个月后，HPV16/18抗体几何平均滴度（GMTs）达到顶峰，PLWH与HIV-者的HPV16 GMTs分别为3558.2（95% CI：2723.6；
    4648.6）EL.U/mL和8168.8（95% CI：6341.0；
    10，523.5） EL.U/mL，HPV18 GMTs为1945.8（95% CI：1451.4；
    2608.6）EL.U/mL和3703.0（95% CI：2502.5；
    5479.4）EL.U/mL。

    EL.U/mL在第12个月时接种HPV疫苗的PLWH者与HIV-者的HPV16 GMTs分别为748.1（95%CI：520.0；
    1076.3）EL.U/mL和2793.6（95%CI：2087.8；
    3738.0） EL.U/mL，HPV18 GMTs为343.1（95% CI：236.2；
    498.2）和1021.3（95% CI：627.4；
    1662.6）EL.U/ml，安慰剂组未发现相关抗体。PLWH不同水平CD4+细胞计数和VL对产生HPV16/18抗体没有影响。在接种疫苗2个月后，两组受试者的HPV16/18特异性CD4+T细胞的中位频率显著增加，一直持续到第12个月，未检测到HPV16/18特异性CD8+ T细胞反应。由此可见，此研究提供了强有力的证据证明对于适龄女性PLWH接种Cervarix后可明显受益，但对于年龄较大的女性PLWH接种Cervarix的结局仍有待研究。PLWH者与HIV-者相比，接种Cervarix后HPV16/18GMTs水平相对较低，但与安慰剂相比仍具有一定的保护作用，接种HPV疫苗对PLWH者CD4+T细胞计数和VL不会造成影响，且没有严重不良反应。

    1.2 4价HPV疫苗对HIV感染者的安全性和有效性 加德西（Gardasil）是由美国默克制药公司（MRK）生产的针对HPV6/11/16/18型的4价疫苗［11］。一项非随机、对照研究［12］将PLWH者作为试验组，依据性别、年龄匹配HIV-者作为对照组，两组都接种Gardasil。PLWH者的年龄在13～27岁、CD4+计数≥350cells/mm3且在接种Gardasil之前的六个月至少两次VL＜37 copies/ml。结果显示，在三针疫苗都注射完成的一个月后PLWH者与HIV-者的血清抗体阳性率分别为0.85（95%CI，0.75～0.95） 和0.91（0.83～0.99）（P = 0.52）。两组受试者的抗HPV IgG浓度在各个时间段也无显著差异。另一项研究［13］发现，在年龄≥27岁、当前和既往HPV感染水平较高的PLWH者中，未发现HPV疫苗对预防肛门HPV感染有效的证据，但对预防口腔HPV感染有效。一项仅对女性PLWH者进行接种HPV疫苗的研究［14］，分为已接受ART6个月以上和近6个月未接受过ART两组，除VL＜400 copies/mL的概率不同（93.3%VS17.45%），年龄、种族、CD4+T细胞计数均无统计学差异。研究显示，接受ART受试者的GMT是未接受ART受试者的2倍，尤其是HPV16/18型。在接种三针24周后，两组HPV6/11/16/18血清抗体阳性率无明显变化，但接受ART组，HPV18血清抗体阳性率从100%下降至86.75%，未接受ART组从92.3%下降到67.6%（P = 0.0009）。另一项仅对13～45岁的女性PLWH者进行接种Gardasil研究［15］，将CD4+T细胞计数和VL进行分层分析。结果显示，当CD4+＜200 cells/µL或VL＞10000 copies/mL时，疫苗的血清转化率较低。一项对年龄27～45岁男性PLWH接种Gardasil的研究［16］结果显示，在接种后，HIV-和PLWH者都产生了较高抗体水平，但PLWH者抗体水平峰值较低。在PLWH者中，HPV血清基线阳性在疫苗接种后的抗体水平中发挥着关键作用，可以观察到接种疫苗后具有长期的免疫原性和保护作用。另一项研究［17］仅针对年龄≥18岁的男性PLWH者，对于已进行ART治疗的感染者，需CD4+细胞计数＞200 cells/µL且VL＜200 copies/mL，未进行ART治疗的感染者，需CD4+细胞计数＞350 cells/µL。结果表明，Gardasil对PLWH的男性感染者是安全的，具有高度的免疫原性。一项针对7～12 岁CD4%＞15的PLWH儿童接种Gardasil的研究［18］表明，在疫苗接种后，较多的人会出现血清抗体阳性，相比于同龄HIV-者，虽然HPV6/18GMTs低30%～50%，但抗体水平仍较高并具有一定保护作用。VL＜5000 copies/mL 的PLWH受试者与VL≥5000 copies/mL相比，疫苗特异性抗体水平较高。因此，接种Gardasil对于PLWH者具有良好的保护作用，并且，当HIV感染者ART超过6个月、CD4+细胞计数＞200 cells/µL或VL＜400 copies/mL时效果更好。Gardasil主要不良反应主要为可耐受的注射部位疼痛和头痛，无严重不良反应。

    1.3 2价与 4价HPV疫苗对HIV感染者的安全性和有效性的比较 一项研究［19］，将年龄≥18岁PLWH者，根据性别和ART药物种类进行分组，分别进行Cervarix和Gardasil接种。在两种疫苗接种后的第7个月和12个月，HPV16 GMTs没有显著差异，但HPV18 GMTsCervarix明显高于Gardasil，第7个月CervarixHPV18 GMTs是Gardasil的4.31倍（95%CI，2.21～8.40） 、第12个 月 是 4.15倍（95% CI，1.95～8.84）。根据血清抗体阳性率和肛门HPV DNA进行分层分析后结果相同，第7个月CervarixHPV18 GMTs是Gardasil的7.6倍（95% CI，2.56～22.5）、第12个月是 8.9倍（95% CI，2.56～31.0）。根据性别分层，接种Cervarix的参与者在第7个月和第12个月时，女性HPV 16 GMTs分别比男性高3.16倍（95% CI，1.56～6.40）和4.43倍（95% CI，1.85～10.6），女性HPV18 GMTs分别比男性高2.07倍（95% CI，0.88～4.85）和3.57倍（95% CI，1.36～9.34）。在Gardasil组中，男女的HPV 16/18GMTs没有差异。女性受试者中，在第7个月和第12个月时，与Gardasil相比，Cervarix HPV16 GMTs高2.98倍和3.90倍（95% CI，1.05～14.6），抗HPV18 GMTs高3.93倍（95% CI，1.02～15.2） 和6.02倍（1.05～14.6）。在男性受试者中，两种疫苗之间的抗HPV16 GMTs没有显著差异。在7个月和12个月时，Cervarix的抗HPV18 GMTs分别比Gardasil高4.54倍（95% CI，2.15～9.59）和3.55倍（95% CI，1.48～8.53）。关于注射部位反应，Cervarix组比Gardasil组更为常见（91.1%VS69.6%；
    P =0.02）。另一项［20］研究显示，接种Cervarix受试者的HPV16/18血清抗体均呈阳性，接种Gardasil受试者，HPV16型血清抗体阳性率为96%，HPV18型的血清抗体阳性率为73%。在疫苗接种后，约85%的受试者HPV16特异性抗体水平＞10 IU。两组受试者均出现了非疫苗型HPV抗体，同时检测到与非生殖器HPV类型的交叉反应。综上，PLWH者对两种HPV疫苗均有应答反应。女性接种Cervarix后HPV 16/18GMTs明显高于男性，接种Gardasil 的GMTs无性别差异。Cervarix与Gardasil相比，女性接种Cervarix 的HPV 16/18GMTs都更高，男性接种Cervarix 的HPV16 GMTs无差异，HPV18GMTs较高

    随着抗病毒药物出现和不断更新，HIV感染者的寿命逐渐延长。但由于免疫系统受损等其他方面原因，HIV感染者受到各种肿瘤威胁的风险更高，如宫颈癌、肛门癌、口腔癌等。预防性接种HPV疫苗是最能够有效阻断HPV传播和预防感染的一级预防策略，可有效减少HPV相关肿瘤的发生，从而减轻相关公共卫生负担。HIV感染者是HPV传播和感染的高危人群，更有必要尽早完成HPV疫苗的接种。现有研究［21］显示，我国目前HIV感染者对于HPV疫苗的了解程度较低，但经过相关知识普及后大部分感染者愿意接种疫苗。因此临床医师不仅要关注HIV感染者的HPV感染状况，也要普及相关知识，推广疫苗接种益处，以此来促进感染者对HPV了解的同时提高疫苗接种率。

    以上研究均显示，男女在接种Cervarix或Gardasil后都较安全且会产生免疫应答。PLWH者与HIV-者相比，接种HPV疫苗后的血清转化率较低，但与未接种HPV疫苗的HIV感染者相比，仍具有良好的保护作用且无严重不良反应。HIV感染者是HPV感染的高危人群，由于免疫系统缺陷会产生更为严重的后果。因此，为保护自身和他人的健康，在条件允许的情况下，无论男女都应尽早接种HPV疫苗。由于中国内地目前仅限适龄女性对HPV疫苗的接种，这无法让男性群体尤其是男男同性恋者（Men who have sex with men，MSM）人群从中获益，在此希望中国尽快实行男性也可以接种HPV疫苗的政策。

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