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    改变结晶工艺提高阿莫西林质量的分析

    时间：2023-03-23 19:00:06来源：百花范文网本文已影响人

    张霞，王建斌，张辉(联邦制药(内蒙古)有限公司，内蒙古 巴彦淖尔 015000)

    阿莫西林(Amoxicillin Trihydrate)又名羟氨苄青霉素，属于β-内酰胺类抗生素，具有较强的杀菌作用，是目前临床上应用最广泛的抗菌药物之一，常见制剂包括片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂等。

    国内大部分酶法阿莫西林生产工艺为6-APA在碱性条件下全部溶解在水相中，在青霉素G酰基转移酶的作用下，6-APA和D-对羟基苯甘氨酸甲酯盐酸盐在酸性条件下，在水中合成阿莫西林，阿莫西林在酸性条件下能够完全溶解在水相中，阿莫西林在水相中采用等电点结晶的方法从水相中析出晶体，经过滤、纯化水、丙酮洗涤后达到提纯和干燥，在真空条件下加热干燥，再将其进行制粒、筛分后得到。

    阿莫西林原料药由于均匀性差，需进行多项处理才能满足制剂要求，在此过程中可能破坏晶体结构。基于此，本研究对阿莫西林的结晶工艺进行优化，进一步提高药品质量。

    1.1 仪器和试剂

    使用仪器包括：结晶器、电子天平、高效液相色谱仪(HPLC)、真空干燥箱、激光粒度仪。使用的试剂主要有：阿莫西林原粉、纯化水、色谱纯乙腈、其他分析纯试剂。

    1.2 结晶工艺

    阿莫西林结晶工艺，是在一定温度、搅拌作用下，将一定浓度的氨水作为调节pH值的物质，以一定速率加入阿莫西林盐酸盐水溶液中。随着氨水的加入，溶液pH值不断增高，直至阿莫西林等电点，进而析出阿莫西林晶体。阿莫西林的具体结晶工艺操作如下：(1)选择合适结晶器，准确称量阿莫西林原粉置于结晶器中，加入纯化水使其均匀分散。(2)在室温下，加入盐酸溶解，加入氨水提高pH值，降低溶解度以析出晶体。(3)继续调整pH值至5.0左右，温度降低至2～10 ℃，促使晶体完全析出。(4)抽取结晶液，冷水洗涤后真空条件下干燥，即可得到阿莫西林干燥粉。

    1.3 含量测定方法

    参考《中华人民共和国药典》[4]，采用HPLC法进行检测。首先配制流动相，制备对照品溶液、供试品溶液；
    然后吸取对照品溶液20 μL注入高效液相色谱仪，记录峰面积、保留时间；
    最后取供试品溶液20 μL注入高效液相色谱仪，采用外标法测定含量。

    2.1 结晶浓度与析晶pH值对阿莫西林结晶的影响

    2.1.1 结晶浓度对阿莫西林结晶的影响

    实验结果显示：(1)当结晶浓度为0.10 mg/mL时，晶型不佳，呈细长状、细丝状，收率较低，收率为70.22%～75.81%。(2)结晶浓度为0.15～0.20 mg/mL时，能得到颗粒状、棒状、长针状晶型，收率和纯度较好，收率为72.13%～90.73%，纯度为97.24%～99.13%。(3)结晶浓度为0.30 mg/mL时，晶型为细长棒状，粒度增大、收率较高。综上，阿莫西林结晶浓度为0.15～0.20 mg/mL时，能获得良好的晶型，且收率和纯度较高。

    2.1.2 析晶pH值对阿莫西林结晶的影响

    改变溶液pH值，会对溶解度产生影响[5]。实验结果显示：(1)当析晶pH值＜1时，晶型为颗粒状，收率低于80%，纯度高于98%。(2)析晶pH值为1.1～1.3时，晶型为棒状，收率、纯度均较高，收率为88.62%～91.52%，纯度高于98%。(3)析晶pH值＞2.8时，晶型为长针状或细丝状，纯度较低，纯度在95.33%～97.24%之间。综上，阿莫西林析晶pH值为1.1～1.3时，能获得良好的晶型，且收率和纯度较高。

    2.2 原料药粒度对阿莫西林胶囊溶出的影响

    药物在体内溶出，判断固体制剂、参比制剂的溶出行为是否相似，可引入溶出曲线这一指标[6]。在影响制剂溶出度的因素中，原料药晶型、粒度是一个重要参数。本次研究中，我们制备不同粒度、相同晶型的原料药，然后采用同一个处方制成阿莫西林胶囊，放在水、pH 4.0缓冲液、pH 4.5缓冲液、pH 6.8缓冲液四种介质中。采用相似因子法ƒ2，评价阿莫西林胶囊与参比制剂溶出曲线的相似性，计算公式如下。

    式中：Rt为原研药的平均溶出度；
    Tt为仿制药的平均溶出度；
    n为溶出时间点的数量；
    ƒ2>50为两条曲线相似。

    原工艺中，原料药体积的平均粒径D[4,3]为110.33 μm，实验 1～6 分别是 33.64、41.25、52.28、65.29、79.57、93.56 μm。实验结果显示：(1)原工艺、实验 1、实验5、实验6中的阿莫西林胶囊，在四种介质中的溶出曲线ƒ2值均＜50，不符合一致性要求。(2)实验1中的阿莫西林胶囊，由于粒径过小，会影响溶出相似性。(3)实验5、实验6中的阿莫西林胶囊，由于粒径较大，溶出速度明显减慢。综上，阿莫西林原料药体积的平均粒径控制在40～65 μm时，制备出的胶囊溶出性良好。

    2.3 晶种加入量对晶体粒度的影响

    选择阿莫西林精制粉，先过筛处理，选择适宜晶体当作晶种。采用上文描述的结晶工艺，配制浓度为0.20 mg/mL的溶液，加入适量氨水将溶液pH值控制在1.20。然后等量分为4份，编号为A、B、C、D，分别加入2%晶种、4%晶种、6%晶种、8%晶种。采用相同方法养晶30 min，将pH值提高至5.0，维持温度2～10 ℃，促使晶体完全析出。抽取结晶液，冷水洗涤后真空条件下干燥，对晶体粒度进行测定。

    实验结果显示：(1)A溶液晶体D[4,3]为38.62 μm，40～65 μm体积分数为21.42%，因晶种加入量少，体系的过饱和度作用弱，体系爆发成核、造成产品粒度小、均匀度差，分布曲线的峰型是双峰。(2)D溶液晶体D[4,3]为 36.52 μm，40～65 μm 体积分数为 25.83%，因晶种加入量大，体系的过饱和度作用强，晶体析出速度快、影响成长，造成产品粒度小。(3)B、C溶液D[4,3]为 44.83～59.31 μm，40～65 μm 体积分数为42.42%～48.40%，分布曲线的峰型均是单峰。综上，晶种加入量为4%～6%，晶体粒度大小适宜、均匀度好，分布曲线峰型为单峰，可满足制剂要求。

    2.4 原料药阿莫西林溶液pH值对晶体粒度的影响

    选择阿莫西林精制粉，重复2.3的操作方法，配制浓度为0.20 mg/mL的溶液。加入适量氨水，将溶液的 pH 值分别控制在 1.10、1.15、1.20、1.25、1.30，编号为 E、F、G、H、I。均加入 5% 晶种，采用相同方法养晶30 min，将pH值提高至5.0，维持温度2～10 ℃，促使晶体完全析出。抽取结晶液，冷水洗涤后真空条件下干燥，对晶体粒度进行测定。

    实验结果显示：(1)E溶液pH值为1.10，此时加入晶种，体系过饱和度作用弱，造成产品粒度大、均匀度差，晶体 D[4,3]为 67.20 μm，40～65 μm 体积分数为35.22%，分布曲线的峰型是单峰。(2)I溶液pH值为1.30，体系处于过饱和状态，加入晶种后引起二次成核，虽然粒子总数增加，但晶体的颗粒小、均匀性差，晶体 D[4,3]为 38.72 μm，40～65 μm 体积分数为30.82%，分布曲线峰型为双峰。(3)F、G、H溶液，晶体D[4,3]为 42.11～58.31 μm，40～65 μm 体积分数为47.63%～56.20%，分布曲线的峰型均是单峰。综上，当原料药阿莫西林溶液的pH值为1.15～1.25时，此时加入晶种，晶体粒度大小适宜、均匀度好，可满足制剂要求。

    2.5 最优结晶工艺的验证

    结合以上研究结果，采用优化后的结晶工艺，进行3个批次的验证实验。原工艺晶体D[4,3]为98.81 μm，40～65 μm体积分数为18.22%；
    第1个批次～第3个批次的晶体 D[4,3]分别为 44.22、51.32、62.53 μm，40～65 μm体积分数分别为53.11%、54.68%、51.29%。

    实验结果显示：(1)原工艺收率为92.13%，纯度为99.04%。(2)第1个批次～第3个批次的收率分别为91.62%、92.32%、91.22%，纯度分别为99.31%、99.40%、99.23%。综上，采用优化后的结晶工艺，阿莫西林原料药体积的平均粒径均在40～65 μm之间，晶体大小均匀、粒度分布窄，收率和纯度较高，满足制剂要求。

    3.1 结晶方法和特点

    结晶主要有5种方法：(1)冷却法。通过降低温度，促使溶液冷却后成为过饱和溶液，适用于随着温度降低、溶解度也降低的物质。(2)蒸发法。在加压、减压或常压条件下，通过加热蒸发促使溶液达到过饱和状态，适用于随着温度降低、溶解度变化不大的物质，或具有逆溶解度的物质。(3)溶析法。加入某种物质，例如固体、液体或气体状态的沉淀剂、稀释剂，降低溶质在溶剂中的溶解度，达到结晶效果，其中NaCl是一种常用的沉淀剂[7]。(4)反应结晶法，液体与液体之间，或液体与气体之间，通过化学反应得到的结晶产物。(5)真空冷却法，在真空状态下，溶剂先闪急蒸发、再绝热冷却，促使溶液过饱和，从而析出晶体。

    和其他分离法相比，结晶工艺的特点包括：(1)在多组分混合物中、杂质含量高的溶液中，能分离出纯度较高的晶体，方便进行运输、贮存和使用。(2)对于部分混合物系，例如热敏性物系、共沸物系、同分异构体混合物等，普通分离方法难以适用，可采用结晶工艺。(3)结晶过程中对能量的消耗小，可在温度较低的条件下完成，对设备、材质要求不高，而且操作过程更为安全[8]。(4)从微观角度看，结晶是一个多组分传热、传质的过程，而且涉及表面反应，需要控制的变量较多，结晶液中的粒度及其分布存在不确定性。

    3.2 阿莫西林的结晶工艺的影响因素

    阿莫西林的结晶工艺，是等电点结晶过程，从动力学和热力学的角度看，各种工艺参数均会影响结晶的纯度和质量，例如：结晶温度、氨水加入速率、结晶液pH值、搅拌速度、反应浓度等，因此结晶过程中必须严格控制各项参数。崇小萌[9]等的研究中，建立阿莫西

    林晶型分析方法，探索晶型与关键性杂质的相关性，

    结果显示阿莫西林原料药的结晶水的丢失，会导致晶体形态改变，两者呈正相关性，采用红外光谱法能快速确定原料药的晶型优劣，对制剂关键性杂质进行初步判断，是一种有效的质控方法。倪行辉[10]的研究中，在阿莫西林结晶过程中采用连续结晶工艺，相比于原工艺间歇结晶工艺，结果显示收率提高3.7%，产品平均D50由14.2 μm增加到41.4 μm，提高了阿莫西林的收率与产品质量稳定性。

    3.3 本次研究结论

    药物在生产过程中，晶型和疗效密切相关，会影响药品溶解性、生物利用度、制剂质量等指标[11-12]。结晶工艺参数不同，最终得到的晶型不同，因此对结晶工艺进行控制，成为药品生产企业的关注要点，也是药品质量控制的一个关键环节。

    本研究中，分析了不同结晶工艺对阿莫西林结晶及药品质量的影响，得到结论如下：(1)浓度、pH值对阿莫西林结晶有影响。阿莫西林结晶浓度为0.20 mg/mL、析晶pH值为1.1～1.3时，能获得良好的晶型，且收率和纯度较高。(2)原料药粒径对阿莫西林胶囊溶出有影响。阿莫西林原料药体积的平均粒径控制在40～65 μm时，制备出的胶囊溶出性良好。(3)晶种加入量对晶体粒度有影响。晶种加入量为4%～6%，晶体粒度大小适宜、均匀度好，分布曲线峰型为单峰，可满足制剂要求。(4)原料药阿莫西林溶液pH值对晶体粒度有影响。当溶液的pH值为1.15～1.25时，此时加入晶种，晶体粒度大小适宜、均匀度好，可满足制剂要求。(5)对最优结晶工艺进行验证时，采用优化后的结晶工艺，阿莫西林原料药体积的平均粒径均在40～65 μm之间，晶体大小均匀、粒度分布窄，收率和纯度较高，可满足制剂要求。

    综上所述，阿莫西林原料药体积的平均粒径控制在40～65 μm，结晶液浓度为0.20 mg/mL，晶种加入量为4%～6%，溶液pH值为1.15～1.25时，制备的阿莫西林晶体均匀规整，与参比制剂的溶出行为基本一致，是最优结晶工艺。该结晶工艺可在生产环节进行推广，进一步提高阿莫西林的纯度和质量，达到药品质量的稳定性和可控性。

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