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    端粒长度在心脑血管疾病中的研究进展

    时间：2023-03-23 20:45:03来源：百花范文网本文已影响人

    邹昕宇 杨帆 吴建军 邢磊

    (1.哈尔滨医科大学附属第二医院心血管内科，黑龙江 哈尔滨 150001；
    2.哈尔滨医科大学附属第二医院心肌缺血教育部重点实验室，黑龙江 哈尔滨 150001)

    人类的实际年龄可以作为心血管疾病最强的预测因子，但是还不能认为二者之间有明确的因果关系。相反，这种关系可能反映生物的衰老，特别是随着时间推移，各种机械应力、血流动力学和免疫机制对血管内皮的损伤。端粒是存在于染色体末端含有DNA六聚体(TTAGGG)的核蛋白复合体，已被认为可作为生物衰老过程的标志物。它们可以随着每次细胞分裂而缩短，从而反映个体内细胞更新的数量。端粒长度(telomere length，TL)即便是在同龄人群中也会因人而异，因为TL的损耗率与持续地暴露于高氧化应激状态和炎症有关，二者都被认为是生物衰老的重要驱动因素。此外，由于个体内TL在不同组织类型之间存在很强的相关性，因此，基于白细胞的TL测量也可以作为不易接近组织内部TL的标志。多项荟萃分析显示白细胞TL与癌症和糖尿病之间存在负相关，但端粒与心血管疾病的关系尚未得到系统评估。使用不同研究设计(例如前瞻性与回顾性)、应用不同测定方法和/或报告不同疾病结果(例如冠心病或卒中)的相对风险，阻碍了对TL影响心血管疾病证据的阐释。现就TL与心脑血管疾病之间的研究进展进行综述。

    1.1 端粒与动脉粥样硬化的关系

    动脉粥样硬化是心脑血管疾病中最常见的病理生理学变化，其特征是斑块形成、动脉管腔狭窄和血管壁硬度增加。已有研究[1]表明，端粒缩短可能导致过早的生物学衰老和动脉粥样硬化性心血管疾病。血管内皮细胞、血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)和免疫细胞中的端粒缩短都与动脉粥样硬化的发病过程息息相关[2]。

    1.1.1 端粒与血管内皮细胞

    内皮细胞衰老和功能障碍是心血管疾病发生的基础。血管的老化会导致动脉硬化和内皮细胞功能失调[3]。动脉硬化使内皮细胞端粒损伤，并诱导衰老相关的分泌表型(senescence-associated secretory phenotype，SASP)因子，如白介素-6、白介素-8和巨噬细胞趋化蛋白-1，与炎症因子活性氧生成，从而损害氧化还原平衡并导致血管功能受损。端粒的延长可以保护内皮细胞功能并延长细胞寿命，因此，TL被推测可以预测后续心血管事件的风险[4-5]。

    1.1.2 端粒与平滑肌细胞

    VSMCs是血管壁的基本成分，具有维持血管外周阻力、调节血压、促进血流分布和重新分配的作用[6]。动脉损伤诱导VSMCs增殖和迁移形成新内膜，进而引发VSMCs 积聚是动脉粥样硬化斑块内膜形成的主要病理生理学特征。

    VSMCs 亚群的广泛增殖可能由于复制潜力的耗尽而导致细胞衰老，这在很大程度上是由于端粒的损伤所致。

    一系列外在和内在刺激也会诱导 DNA 损伤和细胞衰老，称为应激诱导的过早衰老。既往的研究表明，人类VSMCs的应激诱导的过早衰老与持续性端粒损伤有关，但整体DNA损伤会得到修复。TRF2T188A表达诱导了VSMCs衰老，其中 DNA损伤主要发生于端粒中，通过透导TRF2磷酸化可能促进或破坏DNA位点的特定蛋白质-蛋白质相互作用。当体内VSMCs特异性表达的TRF2T188A增加，会诱导新生内膜生成和离心性血管重塑，并刺激炎症或免疫细胞募集到新生内膜中，而VSMCs的增殖能力没有变化[7-8]。人类VSMCs衰老与SASP和端粒损伤/修复相关的基因的激活有关，同时也与微核有关，其中一些微核含有端粒 DNA，并部分诱导多种SASP细胞因子通过激活cGAS-STING细胞质DNA传感途径介导。

    1.2 端粒与冠心病

    白细胞端粒长度(leukocyte telomere length，LTL)可以作为全身TL的替代标志物，能够预测心血管疾病和由于血管原因导致的死亡[7]。Xu等[9]发现TL的缩短与冠心病的风险显著相关，并且冠心病的严重程度与端粒损耗程度也显著相关。Opstad等[10-11]研究发现，冠心病患者心肌梗死和LTL之间具有相关性，因此LTL可以作为心血管疾病风险增加的独立标志，反映疾病的发展程度。Gupta等[12]发现，TL与年轻人群发生心肌梗死事件显著相关，并且前壁心肌梗死患者TL低于下壁/后壁心肌梗死患者，其次是侧壁心肌梗死患者，并提出TL可能被用作预测年轻心肌梗死的独立标记。

    1.3 端粒与高血压

    高血压发展过程中会出现一系列病理变化，如血管壁细胞和造血系统细胞的端粒缩短，以及增殖淋巴细胞中端粒酶活性的增加[13]。其中端粒酶的激活会引起高血压患者VSMCs增殖，血管壁增厚，外周阻力增加。高血压患者血管壁由于受到更高血流动力学的刺激，使TL磨损速度加快。最新研究[14]揭示出端粒缩短与高血压发病的时间和开始使用降压药物治疗的时间无关。这一发现表明高血压发病时间不是端粒缩短的关键因素，与高血压的严重程度相关。端粒和端粒酶在高血压的发生发展中起重要作用，但机制尚不清楚。进一步评估高血压与端粒磨损率之间的关系，可能为端粒生物学在高血压和抗高血压干预中的应用提供新的视角。

    1.4 端粒与药物

    他汀类药物是公认的冠心病预防药物，可以改善心脏健康，并降低死亡率。他汀类药物可以通过端粒重复结合因子的表达缓解内皮祖细胞的早衰，改善端粒/端粒酶系统的相互作用，减少氧化端粒DNA损伤，增加端粒酶活性，延缓端粒缩短，调节细胞衰老[15]。Li等[16]发现阿司匹林主要是通过抑制人端粒酶逆转录酶转录活性来抑制人端粒酶逆转录mRNA和蛋白的表达，抑制细胞增殖和血管生成，显著降低动脉粥样硬化发生的风险，从而稳定斑块。端粒酶或端粒酶相关化合物可以作为药物靶点应用于今后心血管疾病的治疗。

    缺血性脑卒中具有高发病率、高死亡率、高致残率的特点，其常见的病因包括动脉粥样硬化和血管老化。Yetim等[17]验证了端粒较短的缺血性卒中患者在卒中量表(NIHSS)中得分较高，意味着脑梗死患者具有更为严重的病情，功能减退程度较重。因而TL可被视为大脑衰老相关病理过程的生物标志物，它的缩短可以降低缺血损伤后脑组织的恢复力。将分析TL与衰老的表观遗传学标记相结合，研究TL缩短的细胞过程，以及导致缩短的机制，将有助于更好地理解生物老化对脑卒中的影响程度以及在脑卒中恢复方面的病理生理作用。

    糖尿病是心脑血管疾病及周围神经病变等疾病的危险因素，主要分为1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病以及其他类型糖尿病。TL缩短与早期糖尿病和糖尿病并发症的发生有关[18-19]。在糖尿病患者中胰腺细胞的TL缩短导致胰岛素分泌能力受损，加速了细胞死亡。TL可能参与2型糖尿病的发病机制，但不受传统糖尿病危险因素和炎症途径的影响[20-21]。有研究[20]表明2型糖尿病患者体重指数的增高和胰岛素抵抗对TL有负向影响；
    血糖稳态相关的多种因素如血糖、糖化血红蛋白与TL也呈负相关。Sutanto等[22]发现非诺贝特对糖尿病环境造成的端粒磨损具有保护作用。值得注意的是，1型糖尿病与2型糖尿病的发病机制不同，TL的变化有所不同。TL的影响因素除了早期进行他汀类药物和降压药物的干预、健康的生活方式之外，还可能与由轻度缺氧导致的端粒酶活性增加有关[18]。目前糖尿病及其并发症的治疗主要集中在晚期，LTL作为糖尿病风险的独立预测因子，可能有助于提高糖尿病的筛选效率，并且被用作早期治疗新型药物的作用靶点。

    TL与慢性疾病(包括心脑血管疾病、肥胖和糖尿病)发病率的相关性，也会受到生活方式、健康状态、环境因素和压力因素的显著影响。最新的研究[23]发现，较短的TL与新型冠状病毒肺炎的严重程度有关，且短端粒占比较高的个体患新型冠状病毒肺炎的风险较高。在心肌梗死中，心肌细胞和内皮细胞中端粒酶的活性增加，提示端粒酶也在心脏病的组织修复中起着调节作用[24]。端粒酶活性和端粒生物学的其他方面也值得进一步研究。通过探索延长端粒或减缓端粒缩短机制、调节加速端粒磨损的阈值、确定端粒磨损程度影响疾病进展等方面，可以更好地有针对性地采取干预措施，促进疾病的早期诊断和监测慢性疾病的进展状态。在广泛进入临床普及之前，TL在疾病预防和治疗中的意义需要进行更大规模流行病学和动物模型的验证。

    目前，诸如单细胞转录组整合TL、基于甲基化的TL估计方法等精确的创新性测量技术致力于提供LTL成为其他组织中TL变化的可靠替代标志物的证据。如何精准地测量TL并进行安全地靶向调节TL长度来治疗，将作为心脑血管疾病及糖尿病今后早期诊断、临床诊疗、风险预后和药物干预的重点和方向。

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