新型冠状病毒的演化和新冠病毒疫苗的免疫保护研究进展

李东升，吴忠兰，张愫，胡东生，崔长法

（1. QIMR伯格霍夫 医学研究院，昆士兰州 布里斯班 4006；
2.宁夏自治区疾病预防控制中心，宁夏 银川 750003；
3.深圳平乐骨伤科医院，广东 深圳 518010；
4. 深圳大学公共卫生学院，广东 深圳 518061；
5.上海君拓生物医药科技有限公司，上海 201203）

由严重急性呼吸综合征冠状病毒-2（SARSCoV-2，简称新冠病毒）引起的2019冠状病毒病（COVID-19）大流行已进入第3年，在这2年多时间内新冠病毒持续变异，出现多个适应性强的变异株，造成多波全球性疫情高峰。新冠病毒疫苗的临床研究和真实世界应用数据表明，新冠病毒疫苗安全有效，对病毒传播、致病和由此造成的死亡均有显著的免疫保护作用。然而，接种疫苗产生的免疫保护作用持久性较差，加之不断出现的、具有更强免疫逃逸和传播能力的病毒变异株，新冠病毒的突破性感染和重复感染成为目前控制新冠病毒流行的最大挑战。为探讨新冠病毒的变异特点和进化动态，以更好地控制新冠病毒流行，本文从新冠病毒的变异进化和疫苗的免疫保护2个方面综述有关最新进展，并展望疫情可能的趋势和防控前景。

新冠病毒是冠状病毒β亚型的一员，基因长度约为30 kb，是目前发现的最长基因的单链RNA病毒。新冠病毒基因包含13 ～ 15个开放阅读框（open reading frame，ORF），编 码29个 蛋 白，ORF1a和ORF1b共编码16个非结构蛋白（non-structural proteins，nsp1 ～ 16），这些非结构蛋白对病毒基因的复制具有决定性作用。其中3-胰凝乳蛋白酶样蛋白 酶（3-chymotrypsin-like protease，3Clpro）是 非结构蛋白5（nsp5），RNA复制酶（RNA dependent RNA polymerase，RdRp）和RNA解 旋 酶（RNA helicases，Hel）分别是非结构蛋白12（nsp12）和非结构蛋白13（nsp13），也是目前小分子抗病毒药物的主要靶点。病毒基因也表达4个主要的结构蛋白用于组装病毒颗粒，分别是包膜（envelop，E）蛋白、膜（membrane，M）蛋白、核衣壳（nucleocapsid，N）蛋白和刺突（spike，S）蛋白。冠状病毒S蛋白以三聚体的形式镶嵌在病毒颗粒的表面，形成皇冠样结构。新冠病毒通过S蛋白的受体结合区（receptor binding domain，RBD）和宿主细胞表面的血管紧张 素 转 化 酶2（angiotensin-converting enzyme-2，ACE2）受体结合而进入细胞，是影响病毒感染的动物类型和细胞嗜性的决定因素；
S蛋白是新冠病毒基因的高度易变异区，在病毒的进化中发挥重要作用[1]。S蛋白刺激机体产生中和抗体，是主要保护性抗原，目前的疫苗和抗体治疗均针对S蛋白。

2.1 新冠病毒的基因变异和基因稳定性

世界卫生组织（World Health Organization，WHO）将新出现的、可能增加全球公共卫生风险的变异株归类为：1）监控变异株（variants under monitoring，VUM），即当一个变异株的基因变异被怀疑会有病毒特性的改变，并有迹象显示可能造成未来的风险，但其表型或流行病学影响的证据目前尚不清楚，需要加强监测和重复评估，等待新的证据；
2）关注变异株（variants of interest，VOI），即当一个变异株的基因变异被预测或已知会对病毒的传染性、致病性、免疫逃逸、诊断治疗造成影响，或造成了重要的多社区、多个国家的传播；
3）关切变异株（variants of concern，VOC），即当一个变异株被证明增加了传染性或致病性，或降低了现有的诊断、治疗、预防措施效果，并对全球疫情具有明显影响；
WHO应用希腊字母Alpha、Beta、Gamma等命名这些VOC毒株[2]。

RNA病毒的一个显著特点就是快速变异，这是由于以RNA为模版的RNA聚合酶（RdRp）缺乏纠错能力（proofreading activity），但对于不同的RNA病毒，其变异的速度又有很大的不同。作为RNA病毒的极少例外，冠状病毒聚合酶具有一定的纠错能力，其编码的非结构蛋白14（nsp14）具有3"→5"端外切核糖核酸酶（exonuclease，ExoN）活性，可将病毒的突变率（即在病毒复制过程中，每合成一个核苷酸，出现错误的机率）降低到1/15 ～1/20[3]。新冠病毒具有迄今为止发现的最大的单链RNA基因组，根据基因对变异的耐受阈值取决于基因大小的理论（基因越大，突变概率应该越小），冠状病毒聚合酶复合物的纠错能力对维持病毒基因的稳定性具有重要意义。新冠病毒的稳定性在疫情暴发早期表现十分明显，早期对来自84个国家的27977个新冠病毒序列分析认为，SARS-CoV-2的遗传多样性非常低，几乎完全是随机性遗传漂变（random genetic drift）的产物[4]。

新冠病毒nsp14的ExoN活性在降低突变率的同时，可促进病毒基因的重组（recombination），这是病毒基因变异的另外一种形式，新冠病毒感染患者病毒测序检测到大量基因插入（insertion）和删除（deletion），就是病毒重组活跃的体现；
同时，增加病毒复制时的纠错能力会造成复制速度降低，一定的变异为病毒适应环境压力提供了选择。新冠病毒较好地平衡了变异和稳定性，这就是新冠病毒不断出现适应性更强的变异株并造成多个疫情高峰的主要原因。据估计，新冠病毒的变异速度约为流感病毒的1/7、人类免疫缺陷病毒（HIV）的1/100，较低的突变率为应用疫苗控制新冠病毒感染大暴发提供了可能[4]。

虽然新冠病毒的突变率较低，但随着新冠病毒的广泛传播，基因突变（尤其是易变区S蛋白突变）的突变率也会累积到较高水平。因此，从2020年下半年开始，新冠病毒的变异达到一个很高水平并出现大量不同的变异株[5]。

病毒基因在病毒复制的过程中发生变异，带有变异基因的病毒被称作病毒的变异株。大多数基因突变对病毒的特性几乎没有影响。新出现的变异株的命运是由自然选择决定的，那些在病毒复制、传播或逃避免疫方面具有竞争优势的病毒将增加传播频率，而那些竞争优势降低的毒株往往会在病毒传播过程中被剔除。VOC是影响COVID-19疫情走势的最关键因素。

2.2 S蛋白突变在病毒适应性增加上的作用

新冠病毒的变异可以发生在基因中的任何位置，但无论是在冠状病毒β亚型之间，或是新冠病毒自身的变异，S蛋白均是一个最易变异的区域。S蛋白的变异在决定病毒的宿主范围、细胞嗜性、传染性、致病性以及疫苗的保护性等各方面均起到决定性作用。变异是病毒进化的主要手段，在大流行的早期阶段，随着病毒在人群中的扩散，病毒的变异方向是逐渐适应在人群中感染和传播，表现为增加和宿主细胞受体的结合力，增加感染性和传染性，如在最早出现的S蛋白D614G就具有这些特点。随着自然感染的激增和大范围的疫苗应用所形成的免疫压力，免疫逃逸成为S蛋白变异的主要方向[6]。

携带D614G进化枝的序列于2020年1月首次在中国和德国独立检测到，在2020年3月1日前其在全球公开的序列中占10%，随后从欧洲逐步扩展到全球，出现在所有被检测的序列中。在受感染的个体中，D614G表现出较高的上呼吸道病毒载量[7]。实验室研究结果也表明，携带D614G变异的病毒更稳定、传染性更强，在细胞和动物实验中显示更高的病毒滴度[8]；
随着新冠病毒流行的持续，G614逐渐取代D614，出现在随后的所有新冠病毒变异株中[9-10]。

N501Y变异于2020年9月在英国首次检测到，在英国含有N501Y变异的毒株比例从2020年10月的0.1%迅速增至11月底的50%左右。据估算，N501Y变异使病毒的传染性增加了75%。N501位于S蛋白的RBD受体结合区，是和宿主ACE2受体直接接触的6个关键氨基酸之一，N501Y变异增加了S蛋白和受体的结合力。N501Y变异存在于Alpha、Beta和Omicron等VOC变异株中。N501Y变异在新冠病毒感染小鼠适应株中也被发现，该变异使新冠病毒S蛋白能够识别小鼠的ACE2，并感染小鼠[6]。

另一个出现在RBD区的关键氨基酸的变异是E484K。E484K变异基本上同时在南非出现的Beta变异株和巴西出现的Gamma变异株中被检测到，这2个变异株在RBD区均同时包含了E484K、K417N和N501Y突变，包含了E484K的突变可明显抑制中和抗体与S蛋白的结合，导致新冠病毒S蛋白抗体的中和效力下降[11]。虽然RBD区域的突变对S蛋白与受体结合及抗体结合最为敏感，但是S蛋白的其他区域的突变（如D614G、N679K和P681H等）均会对蛋白整体活性产生影响。

2.3 S蛋白以外的变异对病毒进化的意义

病毒变异是全基因链的变异，S蛋白是病毒基因的高变异区，但病毒的其他结构蛋白和非结构蛋白也存在一定的变异，这些蛋白在病毒的感染、复制、与宿主的相互作用、免疫等各个方面发挥作用，从而对病毒的进化也产生重要影响。研究显示，RNA聚合酶的突变可能导致病毒复制效率和抗病毒药物效率的改变；
nsp14的ExoN变异会改变病毒基因的稳定性；
N蛋白的变异也会影响病毒复制效率和改变亚基因（subgenomic）RNA的表达[12]。另外，除了病毒编码区的错义突变（non-synonymous mutation）即核苷酸的变化导致了氨基酸的变化，还有大量的同义变异（synonymous mutation）和非编码区的变异也会对病毒的传染性、复制能力、致病能力和对抗机体免疫能力产生影响。发生在非编码区的变异和同义变异虽无氨基酸的变化，但这些变异可导致RNA序列变化，尤其在5"和3"非编码区的变化，可改变RNA二级结构或更高级结构，而这些结构如茎环结构（stem-loop structure），在病毒的复制调控中发挥重要作用。另外，病毒复制过程中还会出现大量的缺陷性病毒基因和缺陷性病毒颗粒，虽然缺陷性病毒本身不会造成传染，但在决定病毒的进化上发挥重要作用。

2.4 新冠病毒高度关切变异株的特性

病毒复制过程中产生的大量变异株经过宿主和环境的多因素选择，那些具有选择性优势的毒株存活并传播，选择性优势在一个宿主细胞内表现为复制能力更强，在宿主之间表现为传播和传染能力更强。

2020年下半年和2021年初新冠病毒的变异达到一个高点，大量的变异株先后出现。2020年9月，在英国发现了一种包含了多个S蛋白突变的变异株，按照PANGO Lineages的命名原则，定名为B.1.1.7变异株，随后被WHO列为首个VOC，命名为Alpha变异株，Alpha变异株出现后迅速成为英国的主要流行毒株，它于2021年上半年在欧洲、北美、中东等地区成为优势毒株，并造成当地的第2波疫情，Alpha变异株在2021年7月之后逐渐减弱，并完全消失。据测算Alpha变异株比原始毒株传播速度快56%[13]。在2020年底前后，在南非、巴西和印度分别检测到不同的变异株，并在当地造成一波感染疫情，因此被WHO列为VOC，分别命名为Beta、Gamma和Delta变异株。2021年11月，一个新的VOC即Omicron首先在南非被发现，并快速在全球流行。所有的VOC均含有包括RBD在内的S蛋白的多种变异和其他区域的变异，都表现出传染能力和免疫逃脱能力的增强[14-15]。和原始毒株相比，Alpha、Beta、Gamma和Delta的毒力增强，而Omicron的毒力明显降低。新冠病毒的进化还会继续保持这样的趋势，随着越来越多的人接种疫苗和（或）被感染，形成了一个强大的免疫屏障，新的变种要获得选择优势，必须克服这种免疫压力。病毒的毒力在选择进化中也会起一定的作用，一般而言，病毒的传染性增强会伴随着毒力的减弱。然而，病毒株传染性的增强，并不一定要以致病能力的减弱为代价，例如和以前的毒株相比，Delta的传染性增强，同时致病力也增强。另外，新冠病毒在野生动物中的传播，也会给疫情的防控带来新的不确定因素。

2.5 COVID-19疫情高峰与关切变异株

自COVID-19疫情暴发到现在的2年多，全球疫情有4个明显的高峰，每次高峰期大约经历3 ～ 4个月。尽管控制措施、每一次疫情暴发的持续时间和发病数等在每个国家都有不同，但在WHO 6个区域（非洲区、欧洲区、美洲区、东南亚区、东地中海区和西太区）的每次疫情发病高峰的发生时间和持续时间都非常相似[16]。这表明在现代的交通环境下，每一个优势变异株的出现都能在全球范围内迅速传播。另外，在流行高峰之间，新冠病毒感染数仍维持在相当高的水平，这一方面是由于各个国家对疫情控制措施的不同，造成了感染的错峰，另外也由于高峰过后，仍有感染在大量易感人群中持续。除第1波疫情高峰主要由D614G变异引起外，第2 ～ 4波均是由VOC引起，特别是第3波和第4波分别由占绝对优势的Delta和Omicron变异株取代以前的流行株造成[17]。

在COVID-19疫情暴发早期，由于缺乏有效的应对措施和经验，COVID-19的病死率高达6%，在随后的几波疫情中，除Omicron外，其余4种VOC毒力均有所增加，但累积病死率不断降低，这首先反映了管控和治疗措施的改善，保持卫生资源不被挤兑是降低死亡的重要因素；
另外随着疫苗的大规模接种和自然感染后免疫的建立，对逐渐降低病死率也起到决定性作用；
Omicron变异株的毒力降低，使病死率进一步显著降低[18]。

接种疫苗的目的是诱导针对病毒的免疫反应，从而产生免疫保护。免疫保护分为几个不同的层次，最理想的效果是预防感染的发生，但在不能完全预防感染的情况下，预防住院、重症和死亡，减低感染后的排毒量和传染性，也将对疫情的控制具有重大意义。

3.1 不同技术路线制备的新冠病毒疫苗的保护作用

基于随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，多数疫苗都表现出了令人鼓舞的结果，虽然试验观察期较短，但由于观察的样本量巨大，结果可信。截至2022年4月8日，共有10个疫苗获WHO批准紧急应用，其中包括2个mRNA疫苗、3个腺病毒载体疫苗、3个全病毒灭活疫苗和2个蛋白亚单位疫苗[19-20]。

针对不同生产平台的19个新冠病毒疫苗报道结果的元分析（meta-analysis）发现，接种疫苗后短期的副反应发生率最低的为灭活疫苗，其次为蛋白亚单位疫苗和载体疫苗，而mRNA疫苗的副反应发生率较高[21]。在所有疫苗中，主要的局部副反应为注射部位疼痛，而最常见的全身反应是疲劳和头痛。有报道称，比较罕见的静脉血栓形成和血小板减少症与接种腺病毒载体疫苗存在相关性；
而mRNA疫苗接种也与心肌炎、心包炎的发生有一定的关联，尤其在年轻人中[22]。另有报道称，mRNA疫苗接种者中超敏反应（hypersensitivity）和淋巴结病（lymphadenopathy）发生率比对照组有所升高[21]。这些严重的疫苗副反应发生概率很低，而且大多数可以得到有效的治疗，相对于疫苗有效的预防新冠病毒感染的效果，这些副反应的影响几乎可忽略不计[20]。

mRNA疫苗表现出较高的保护效果（94% ～ 95%）[23-24]，载体疫苗次之（70% ～ 90%）[25-26]，而灭活疫苗较弱（50% ～ 80%）[19]。由于不同疫苗研究的环境、人群、应用程序和剂量、观察时间、流行的病毒亚型及诊断标准等有一定差距，疗效数据之间的直接比较应谨慎解释。

对32个疫苗效果报道的元分析显示，两剂疫苗接种对预防SARS-CoV-2感染的保护率为85%（范围：81% ～ 89%），对有症状的COVID-19的保护率为97%（97% ～ 98%），对于住院的保护率为93%（89% ～ 96%），对ICU病人的保护率为96%（93% ～ 98%），对感染后死亡的保护率为95%（92% ～ 98%）；
在变异株方面，预防Alpha变异株的有效率为85%（80% ～ 91%），Beta变异株为75%（71% ～ 79%），Gamma变异株为54%（35% ～ 74%），而Delta变异株变体为74%（62% ～ 85%）[27]。在南非的研究显示，对Omicron变异株感染患者接种二针疫苗后的预防感染效率为70%（95%CI：62% ～ 76%），对住院的保护率为93%（95%CI：90% ～ 94%）[28]。

综上所述，新冠病毒疫苗对感染的保护较弱，尤其是对变异株，但在保护因感染造成的住院、重症和死亡方面效果明显。

3.2 2针疫苗接种后的中和抗体滴度和保护效果

疫苗接种者血液中的特异性中和抗体滴度与预防感染、重症和死亡的效果呈正相关，在短期内可以作为接种者保护能力的指标。mRNA疫苗接种后中和抗体滴度衰减动态表明，中和抗体滴度在第2针接种后的前3个月迅速下降，此后下降相对缓慢[29]。在卡塔尔，接种疫苗对新冠病毒感染和导致严重疾病保护性的动态变化研究显示：在第1针接种后的2周内，疫苗对发生感染几乎没有产生任何保护效果，在第1针接种后第3周，保护率增加到36.8%（95%CI：33.2% ～ 40.2%）；
第2针接种后的第1个月保护率达到峰值77.5%（95%CI：76.4% ～ 78.6%），随后保护效果逐渐下降，第4个月后下降加速，在第2针接种后的5 ～ 7个月，对发生感染的保护效果低至约20%；
对有症状感染的保护高于对无症状感染的保护，但同样随时间和抗体滴度下降；
对于不同变异株的有效性变化模式相似；
对于重症的保护，在第1针接种后的第3周，有效性即增至66.1%（95% CI：56.8% ～ 73.5%），在接种第2针后的第2个月达到高峰96%，随后缓慢下降，6个月后仍维持在55%以上，概括来说，就是疫苗接种对SARS-CoV-2感染的保护在第2针接种后达到峰值，随后迅速减弱，但对住院、重症和死亡的保护在第2针接种后的6个月内持续保持较高水平[30]。

在美国进行的一项回顾性队列研究发现，在接种2针mRNA疫苗后第1个月对新冠病毒感染的保护率为88%，5个月后下降至47%，这种保护作用的下降，不管是对原始病毒株，还是不同的变异株，基本上都是以一个相似的速度在下降，接种疫苗后预防感染保护力的下降是突破性感染的主要原因，新的变异株的出现只是进一步消减了已经下降的免疫保护能力[31]。

疫苗的保护作用随时间的快速下降，对新冠病毒特异性免疫记忆和长寿浆细胞的功能提出了怀疑。最近的研究证据表明，疫苗诱导的浆母细胞寿命很短，可能不会像自然感染期间观察到的那样发育成长寿浆细胞[32]。对新冠病毒感染后的记忆B细胞研究发现，针对S蛋白的记忆B细胞可以维持相当长时间，但这种细胞可能已经进化而丧失分泌中和抗体的能力，尤其在年长人群中[33]。

3.3 细胞免疫在免疫保护中的作用

尽管随着抗体滴度的下降，接种疫苗的人群出现突破性感染的风险增加，但与未接种疫苗的人相比，免疫保护的各项能力依然存在，这包括接种疫苗的人被感染的风险降低，突破性感染后的传染性较低，疾病的严重程度和住院率降低，而且患者恢复得更快[31]。尤其是在疫苗接种健康人群中，即使发生突破性感染，出现严重疾病和死亡的可能性也非常低，这很大程度可能是细胞免疫的作用[34]。

研究发现，接种了mRNA疫苗者的T细胞不但可以有效识别新冠病毒变异株，而且可以识别新冠病毒同一亚型（β冠状病毒）的其他成员如HCoV-NL63 S蛋白，说明T细胞识别的S蛋白表位（epitopes）涵盖的范围广，包括了变异较少的保守区域[35]。尽管Omicron变异株包含了大量在S蛋白上的变异，从而呈现出对中和抗体的严重逃逸，但疫苗接种者对Omicron的CD4和CD8介导的细胞免疫保护率仍维持在70% ～ 80%，这一水平与Beta和Delta变异株相似[36]。接种2针疫苗后1个月，对感染、重症的保护效率达到高峰，随后开始呈下降趋势，对感染保护的下降明显快于对重症保护的下降[29]。卡塔尔的国家统计数据显示，2针接种后1个月，对预防感染的保护率到达峰值77.5%，对发生重症的保护率为96%；
而7个月后，对预防感染的效率降至22.3%，对发生重症的保护率维持在55.6%[30,37]。

3.4 第3针加强针的必要性

随着免疫保护效果的减弱和新的变异株不断出现，突破性感染发生率不断增加，大量的突破性感染不但造成住院病人尤其是重症患者的增加，也产生了大量新的传染源，为病毒的快速扩散和持续变异创造了机会，因此，各国开始实施第3针的加强接种。

第3针加强接种不管是同源疫苗，或异源疫苗，都是安全有效的。第3针新冠病毒加强疫苗接种者的抗体滴度和细胞免疫都会达到新的高度[38]。有报道认为，异源疫苗加强针显示出比同源疫苗更好的效果[38]，尤其是B细胞免疫可扩展中和抗体对变异株的中和作用[39]。最近的一项动物实验发现，接种2剂Moderna mRNA疫苗后，分别用Moderna mRNA疫苗和基于Omicron S蛋白的mRNA疫苗进行加强免疫，并没有显示特异性的Omicron S蛋白 mRNA疫苗加强可以诱导产生更好的针对Omicron毒株的保护效果[40]。如果这样的结果能够在人体中证实，可能提示Omicron变异株的S蛋白的免疫原性比较低，这种变异株的免疫逃逸将会是一个具有挑战且棘手的问题。

真实世界的统计数据显示，在2针接种5个月后，和不进行加强注射的对照组相比，一剂加强免疫可以使感染后的住院率和死亡率明显降低，而且在大于10周的观察期内，抗体滴度仅有少量的下降[41]，说明加强注射诱导的免疫可能维持较长的时间。美国在25个司法管辖区对2021年4—12月的新冠病毒感染和死亡统计分析显示，和没有接种过疫苗的人群相比，完成2针疫苗接种可将新冠病毒感染发病率降低至1/4，死亡率降低至1/13；
进行了第3针加强接种使新冠病毒的感染率降低至1/25，死亡率减低至1/53[37]。虽然接种疫苗者对Omicron的突破性感染有明显的增加趋势，但对死亡的保护仍十分显著。

3.5 特殊人群的免疫保护效果和免疫策略

高年龄人群和免疫能力低下人群（如器官移植、癌症病人等）接种2针疫苗后，其免疫应答和健康人群相比明显较低[42]，接种后中和抗体水平和健康人群相比下降得更快[29]，特异性长寿B记忆细胞功能丧失也更快[33]，从而造成突破性感染和重症的概率明显提高，及时的加强免疫显得更加重要。以色列基于50岁或以上卫生服务人员在接种2剂辉瑞mRNA疫苗后至少5个月，与进行第3针加强接种者的新冠病毒感染者死亡率进行比较：在65岁及以上人群中，2针接种后5个月进行第3针加强免疫者比不进行加强免疫者，因COVID-19导致的死亡率降低90%[43]。美国的真实世界数据也证实，和2针接种者相比，第3剂加强针对感染和死亡保护提高最明显的是高年龄组人群[37]。可见，高年龄人群和免疫能力低下人群应该是疫苗加强免疫的重点。

感染新冠病毒后，大多数个体可以检测到特异的体液免疫和细胞免疫。大约90%的SARS-CoV-2 感染者可以检测到主要针对S蛋白和N蛋白的抗体，针对S蛋白RBD的抗体表现出中和能力。在新冠病毒感染患者中检测到的中和免疫球蛋白包括IgA、IgM和IgG[44]。IgA抗体主要在呼吸道黏膜，对阻断感染至关重要，但和IgM抗体一样，消失较快。IgG是主要的中和抗体，其中和抗体滴度与对SARS-CoV-2感染的保护高度相关[45]。这些结果均证明了感染后的免疫和接种疫苗后的免疫具有相似性。

自然感染后产生的特异性抗体水平随时间具有明显下降趋势，对感染SARS-CoV-2后1.3个月和6.2个月人血清的检测表明，针对刺突蛋白RBD的IgM和IgG抗体在血液中的中和活性降低到高峰时的20%；
然而，感染后生成的特异性记忆B细胞和T细胞以及长寿骨髓浆细胞在感染后5 ～ 8个月并没有明显降低[46]。在美国一项针对健康成年人感染新冠病毒后的研究发现，直到感染后20个月，抗RBD抗体水平没有随时间的推移而降低，表明在健康成人中自然感染后的免疫持续了更长时间[47]。最新的研究发现，感染过新冠病毒的人，其抗体对于Omicron变异株的中和作用明显不如接种过疫苗的人；
但感染过新冠病毒的人再次进行1针疫苗接种，可以产生比3针疫苗接种更高的中和抗体，尤其是对Omicron变异株，提示感染和疫苗的混合免疫（hybrid immunity）可以使免疫效果更好[48]。

基于卡塔尔的数据表明，感染后产生的免疫对Alpha、Beta和Delta变异株的保护率约为90%，对Omicron变异株的保护率为56%，而且大部分的重复感染（reinfection）发生在上一次感染的1年之后，提示自然感染后产生的免疫维持的时间比疫苗接种后更久[49]。在英国，有超过65万人经历过2次感染，大多数重复感染是由Omicron变异株引起，在Omicron出现前，重复感染占新感染总数的1%，而目前的Omicron波流行期间，重复感染占感染总数的10%[50]。

综上所述，自然感染后产生的免疫，与感染后疾病的严重程度、免疫系统损害情况等有关，个体差异较大；
但感染后恢复的个体再进行疫苗接种会产生更好的免疫反应。因此，和疫苗接种者一样，自然感染产生免疫保护者也需要及时地加强疫苗接种，才能更有效预防新的变异株感染。

和原始毒株相比，Omicron变异株被证明更易在上呼吸道复制，而在下呼吸道复制的效率进一步降低，感染后更少出现重症病例；
全球新冠病毒感染导致的相关死亡一直保持下降趋势，这主要因为疫苗接种和自然感染后的免疫对预防重症和死亡非常有效，以及治疗手段的不断完善。

疫苗应用的数据表明，第3针加强免疫后，抗体水平达到较高水平，Omicron的突破性感染率低于2针免疫者，但随时间延长，突破感染率仍有明显上升；
第3剂疫苗接种可能已经达到了免疫力的上限（ceiling of immunity）；
更多的加强接种，可能对高龄人群和免疫低下人群有实际意义。有待开发能诱导产生更广泛、更强和更长久免疫的新疫苗，同时应考虑应用不同类型疫苗进行序贯免疫加强以产生更好的免疫效果[47]。

很多国家的居民通过疫苗接种或自然感染，都已经形成比较高的免疫屏障；
新冠病毒感染后的重症和死亡发生率逐渐降低。防控策略和措施也应该适应这种快速变化，才能达到综合与平衡的社会、经济及健康效益。在不久的将来，随着人群免疫屏障的逐步升高，新冠病毒会逐渐丧失竞争优势和（或）致病能力而结束这次大流行。

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